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医学免疫学 的核心任务一句话：机体如何识别"自己"与"非己"，清除有害的非己（病原体、肿瘤、移植物），并防止对"自己"的攻击（自身免疫）。
全书的骨架是一条主线：免疫器官（细胞从哪来、住在哪）→ 免疫分子（用什么打仗）→ 抗原加工提呈（敌情上报）→ T/B 细胞与免疫应答（怎么打仗）→ 固有免疫（第一梯队）→ 耐受与调节（防止误伤）→ 临床免疫（失调会怎样）→ 免疫学应用（怎么用免疫学治病防病） 。
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点击任意词条可跳转到对应章节；每个章节里的蓝色虚线词条也能反向跳回。
医学免疫学 · 抗原驱动的识别—活化—效应—记忆
4 稳态与调节
免疫耐受 （中枢/外周；T/B 细胞耐受）· 免疫调节 （分子/细胞/整体）黏膜免疫 —— 最大免疫器官 · 口服耐受 · sIgA
凝集 · 沉淀 · 免疫标记（ELISA/CLIA/流式/胶体金）→ 现代生物学技术（免疫组库、单细胞测序）
三代疫苗（灭活/减毒 → 组分 → 核酸）、佐剂、主动/被动免疫
分子免疫治疗 · 细胞免疫治疗（CAR-T）· 免疫调节剂（增强剂/抑制剂）
📖 怎么用这一页 · 学习路径
阶段 做法 ① 先立骨架 读总览知识网 → 记住一句话：免疫系统的核心是"识别自己与非己" ；一切章节都在回答"谁来识别（受体）、识别什么（抗原）、识别后怎么反应（应答）" ② 背主干 按 免疫分子 → 提呈 → T 细胞 → B 细胞 → 固有免疫 顺序建立"分子-细胞-应答"三联框架；每章先背高频考点 列 ③ 再攻临床 用失调框架套疾病：超敏反应 （应答过强）、自身免疫 （针对自己）、免疫缺陷 （应答不足）、肿瘤 （监视失效）、移植 （非己攻击）、感染 （博弈） ④ 最后练应用 免疫学检测 → 疫苗 → 免疫治疗 ；最后用速查表 与自测 检验
📊 视觉记忆 · 核心过程流程图
双重编码（dual coding） ：Paivio 的双编码理论证实——把文字信息同时转化为"画面"（流程、方位、颜色），记忆痕迹翻倍 。下面 5 张图是全书的"骨架画面"，先记住图的形状，再往格子里填细节。
① 适应性免疫应答全景流（T 细胞为主轴）
抗原入侵 →
APC（DC）摄取·加工 →
MHC-肽 提呈 →
T 细胞识别（信号①） +
共刺激 CD28-B7（信号②） +
CK（IL-2 等） →
活化·克隆扩增·分化 →
效应：CTL 杀伤 / Th 辅助 / 抗体 →
记忆 T/B 细胞（再次应答更快更强）
一句话主线：识别 → 双信号 → 扩增分化 → 效应 → 记忆 。缺信号② = 无能（耐受）；有信号①② = 应答。
② MHC Ⅰ 途径 vs MHC Ⅱ 途径（左右对照画面）
胞内抗原（病毒/肿瘤） ↓
蛋白酶体降解 ↓
TAP 转运进内质网 ↓
结合 MHC Ⅰ（α 重链 + β2 微球蛋白） ↓
→ CD8+ CTL 识别 → 杀伤
胞外抗原（细菌/蛋白） ↓
APC 吞噬 → 内体/溶酶体（MⅡC） ↓
Ii 链被 HLA-DM 替换 ↓
结合 MHC Ⅱ（α+β 链） ↓
→ CD4+ Th 识别 → 辅助
记忆画面："胞内走蛋白酶体→ER→Ⅰ→CD8；胞外走内体→Ⅱ→CD4" 。DC 另有"交叉提呈"把胞外抗原塞进 MHC Ⅰ 途径启动 CTL。
③ 超敏反应四型速记图（"1E 2G 3复 4T"）
Ⅰ型 · 速发型 IgE 包被肥大细胞/嗜碱粒细胞 → 再次变应原 FcεRⅠ 桥联 → 脱颗粒：组胺/PAF/LTs → 过敏（5 分钟~1 小时 ）
Ⅱ型 · 细胞毒型 IgG/IgM 结合细胞表面抗原 + 补体/ADCC/吞噬 → 细胞溶解破坏（输血反应、新生儿溶血、Graves 为刺激性变型）
Ⅲ型 · 免疫复合物型 中等大小 Ag-Ab 复合物沉积 （肾小球/血管壁/关节）→ 补体激活、中性粒细胞浸润 → Arthus、SLE 肾炎、类风湿 （1~3 小时~天）
Ⅳ型 · 迟发型（DT 型） 无抗体 ：Th1/CTL 介导 → 单核巨噬细胞浸润（24~72 h ）→ 结核菌素试验、接触性皮炎、移植急性排斥
口诀：一E速发二G毒，三复沉积四T迟 。
④ 疫苗三代演进流
第一代 · 传统 →
减毒活（BCG/麻疹/脊灰） →
第二代 · 组分 →
亚单位/类毒素/结合 →
第三代 · 核酸/载体 →
DNA 疫苗 · mRNA 疫苗
趋势画面："整只病原体 → 取关键零件 → 只给图纸（核酸）让细胞自己造" ——越来越安全、越来越像"指令"。
⑤ 移植排斥时间轴（超急→急性→慢性）
超急性 · 数分钟~24 h →
急性 · 数天~数月 →
慢性 · 数月~数年
画面："先炸（抗体）→ 再攻（T 细胞）→ 后纤维化（慢性病变）" ；防治 = 配型 + 免疫抑制（CsA/TAC/激素/霉酚酸酯）。
第一章 医学免疫学概论与免疫器官
一、核心概念
免疫与免疫应答基本概念
概念 定义要点 高频考点 免疫应答 免疫系统识别和清除"非己"物质的全过程 对象是"非己"，本质是识别与清除 固有免疫应答 长期进化中形成，无需抗原激发，抵御病原体入侵的早期防线；由MΦ、DC、粒细胞、NK等参与 识别不具特异性 ；无免疫记忆 适应性免疫应答 T/B细胞接受抗原刺激后增殖、分化，产生免疫效应物质并发挥生物学效应的全过程 有特异性、有记忆；由αβT、B2、APC执行
克隆选择学说（clonal selection theory）
要点 内容 ① 克隆库预先存在 全身免疫细胞由众多识别不同抗原的细胞克隆组成，淋巴细胞识别抗原的多样性在机体接触抗原以前 就已形成，是生物长期进化的结果 ② 抗原起"选择"作用 抗原进入机体只是在淋巴细胞库中选择 出能识别它的相应克隆，使其增殖分化，产生免疫效应物质清除抗原 ③ 自身耐受的形成 机体自身组织抗原在胚胎期 即被相应细胞克隆识别，产生免疫耐受，赋予机体区分"自我"与"非己"的能力 提出者 Burnet
二、固有免疫与适应性免疫
固有免疫应答与适应性免疫应答比较
比较项 固有免疫应答 适应性免疫应答 细胞组成 皮肤黏膜上皮、吞噬细胞、DC、NK、NKT、γδT、B1 αβT、B2、APC 效应分子 补体、CK、抗菌肽、穿孔素/颗粒酶、FasL 特异性抗体、CK、穿孔素/颗粒酶、FasL 作用时相 主要为0–96 h 96 h后 识别受体 PRR、有限多样性抗原识别受体 特异性抗原识别受体（有基因重排） 作用特点 非特异识别，抗原识别谱广；不需克隆扩增分化即发挥效应 识别抗原有高度特异性；经克隆扩增分化发挥免疫效应 维持时间 无免疫记忆，时间较短 有免疫记忆，时间较长 相互关系 ①启动适应性免疫应答（DC是启动者 ）；②调节适应性免疫应答的类型与强度；③协助效应T进入感染或肿瘤部位（黏附分子、趋化因子）；④协同效应T和抗体发挥免疫效应 —
三、淋巴细胞归巢与再循环
淋巴细胞归巢与淋巴细胞再循环
项目 淋巴细胞归巢（lymphocyte homing） 淋巴细胞再循环（lymphocyte recirculation） 定义 淋巴细胞的定向游动 ，包括4种：①淋巴干细胞向中枢淋巴器官归巢；②成熟淋巴细胞向外周淋巴器官归巢；③淋巴细胞再循环；④淋巴细胞向炎症部位迁移 外周淋巴器官和淋巴组织中的淋巴细胞经淋巴管进入血液循环，到达外周免疫器官后穿越HEV，重新分布于全身淋巴组织器官的反复循环过程 分子基础 LC表面的黏附分子（归巢受体 ）与组织HEV表面的地址素 相互作用决定其去向 同左（归巢受体—地址素介导穿越HEV） 意义 保证淋巴细胞到达其应去的部位 ①使体内LC分布更趋合理，增强免疫功能；②LC与Ag、APC接触机会增加，有利于适应性免疫应答产生；③使机体所有免疫组织与器官联系为有机整体，有利于免疫信息传递、免疫细胞动员、发挥免疫效应
四、免疫系统的组成与组织屏障（课本补充）
免疫系统的组成总览
三大组成部分 分类 具体内容 免疫器官和组织 中枢免疫器官 胸腺、骨髓 免疫器官和组织 外周免疫器官和组织 淋巴结、脾、黏膜相关淋巴组织（MALT） 免疫细胞 固有免疫细胞 树突状细胞（DC）、单核/巨噬细胞（MΦ）、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、固有淋巴样细胞（ILC）、固有样淋巴细胞（ILL） 免疫细胞 适应性免疫细胞 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞 免疫分子 膜型分子 白细胞分化抗原（CD）、膜型受体或配体、黏附分子（CAM）、MHC 分子 免疫分子 分泌型分子 细胞因子、抗体、补体
中枢免疫器官（骨髓、胸腺）
项目 骨髓（bone marrow） 胸腺（thymus） 别名 初级淋巴器官（primary lymphoid organ）之一 初级淋巴器官（primary lymphoid organ）之一 组成与结构 位于骨髓腔内，分为红骨髓和黄骨髓；红骨髓造血功能活跃，具有由基质细胞及其分泌的多种造血生长因子与细胞外基质共同构成的造血诱导微环境（HIM） 由胸腺细胞（thymocyte）和胸腺基质细胞（TSC）组成；胸腺基质细胞、细胞外基质及局部细胞因子和活性物质构成胸腺微环境（thymic microenvironment）；按组织结构分为皮质和髓质 分区/细胞分布 红骨髓内造血干细胞（HSC）分化为定向干细胞，包括髓样干细胞（myeloid stem cell）和淋巴样干细胞（lymphoid stem cell） 皮质内绝大多数细胞为胸腺细胞，主要是未成熟 T 细胞；髓质内含大量胸腺髓质上皮细胞和疏散分布的较成熟胸腺细胞、巨噬细胞和 DC 免疫功能 各类血细胞（包括多种免疫细胞）产生、分化和发育以及 B 淋巴细胞分化成熟的场所；也是机体针对同一非己成分再次免疫应答时抗体产生的主要场所，抗体产生细胞（浆细胞）在骨髓中持续分泌抗体并释放入血 T 细胞发育成熟及功能塑造的主要场所；未成熟 T 细胞在胸腺微环境中发育成为具有识别"自己"与"非己"抗原功能的成熟 T 细胞，成熟 T 细胞离开胸腺经血液循环迁移至外周免疫器官 免疫细胞发育主要事件 HSC → 定向祖细胞 → 前体细胞，最终分化成熟为各种血细胞；B 细胞在骨髓中分化成熟；支持并调控造血细胞生存、生长、发育和成熟 造血干细胞先在骨髓中发育成为祖 T 细胞，再迁移至胸腺继续分化、发育，最终形成成熟 T 细胞；T 细胞获得只对"非己"抗原应答、对"自己"抗原不应答的能力 年龄变化 — 新生儿及幼儿时期较大，性成熟期最大，以后开始萎缩；老年期明显缩小，皮质和髓质被脂肪组织取代，胸腺微环境改变，T 细胞发育成熟减少，与老年人免疫功能减退相关 功能缺陷相关疾病 骨髓功能缺陷时严重损害造血功能并导致严重免疫缺陷；造血干细胞移植可用于治疗免疫缺陷病和白血病等 胸腺发育不全或缺失可导致 T 细胞缺乏和细胞免疫功能缺陷，如迪格奥尔格综合征（DiGeorge syndrome）患儿因先天性胸腺发育不全缺乏 T 细胞，易反复发生病毒性和真菌性感染，严重时可致死亡
外周免疫器官与组织（淋巴结、脾、MALT）
项目 淋巴结（lymph node） 脾（spleen） 黏膜相关淋巴组织（MALT） 别名 次级淋巴器官（secondary lymphoid organ） 次级淋巴器官；人体最大的外周免疫器官 — 分布与特点 人体内分布最广泛的外周免疫器官，分布于全身非黏膜部位的淋巴管道汇集处；浅表部位常位于凹陷隐蔽处（颈部、腋窝、腹股沟等），内脏淋巴结多成群分布于器官门附近、沿血管干排列（如肺门淋巴结） 胚胎时期的造血器官，自骨髓开始造血后演变成人体最大的外周免疫器官；结构上不与淋巴管道相连，也无淋巴窦，但含大量血窦 主要包括肠相关淋巴组织（GALT）、鼻相关淋巴组织（NALT）和支气管相关淋巴组织（BALT）等 结构分区 由被膜往下分为浅皮质区、深皮质区、髓质区 外层为结缔组织被膜，实质分为白髓和红髓；被膜向脾内伸展形成小梁并反复分支形成纤维网状结构 由分布在相应黏膜下的淋巴组织和弥散分布的淋巴细胞构成 各区主要细胞 浅皮质区（B 细胞区，非胸腺依赖区）：大量 B 细胞聚集成初级淋巴滤泡（淋巴小结），受抗原刺激后增殖分化形成生发中心，称次级淋巴滤泡；深皮质区（副皮质区，胸腺依赖区）：T 细胞定居场所，含毛细血管后微静脉（PCV，即高内皮微静脉 HEV）；髓质区：髓索由致密聚集的淋巴细胞组成，主要为 B 细胞和浆细胞，也含部分 T 细胞及巨噬细胞；髓窦内富含巨噬细胞 白髓：围绕中央动脉的动脉周围淋巴鞘（PALS）由 T 细胞组成，脾小结内含大量 B 细胞、少量巨噬细胞和滤泡树突状细胞（FDC），受抗原刺激后中央出现生发中心（次级淋巴小结）；边缘区：内含 T 细胞、B 细胞和较多巨噬细胞；红髓：由脾索和脾血窦组成 黏膜下淋巴组织及弥散分布的淋巴细胞；GALT 中的浆细胞能产生抗体并经肠黏膜上皮细胞分泌至肠腔内 血液/淋巴细胞进出通道 HEV 是沟通血液循环和淋巴循环的重要通道，血液中淋巴细胞由此进入淋巴结 边缘窦内皮细胞之间存在间隙，是淋巴细胞由血液进入淋巴组织的重要通道；脾血窦汇入小梁静脉，再于脾门汇合为脾静脉出脾 — 免疫功能 成熟 T 细胞和 B 细胞定居和发生适应性免疫应答的主要场所；固有免疫后期抗原进入淋巴结刺激抗原特异性 T、B 细胞，T 细胞活化后形成致敏淋巴细胞清除抗原，B 细胞大量增殖形成生发中心并分化为浆细胞产生抗体 成熟淋巴细胞定居场所，也是淋巴细胞接受抗原刺激并发生免疫应答的重要部位；对血源性抗原产生免疫应答的主要场所；体内约 90% 的循环血液流经脾，脾内巨噬细胞和 DC 均具吞噬能力使血液得到净化；脾还是体内产生抗体的主要器官，能合成并分泌补体成分和细胞因子等多种生物活性物质 是发生黏膜免疫应答的主要部位，构成人体重要的免疫屏障；GALT 与肠道正常菌群相互作用，对维持生理状态下的肠道自稳有重要意义 临床联系 引流区域内器官或组织发生感染、炎症或其他病变时，特异性 T、B 细胞大量活化增殖，挤压淋巴结包膜的压力感受器引起淋巴结肿大和疼痛 全身性感染时炎性细胞过度浸润会引起脾肿大 肠道和呼吸道等黏膜直接与外界连通，更容易被病原微生物感染
比较项 淋巴细胞再循环 淋巴细胞归巢 概念 定居在外周免疫器官的淋巴细胞在全身淋巴器官和组织之间反复循环的过程，称淋巴细胞再循环（lymphocyte recirculation） 循环中的淋巴细胞接收到其目标组织的信号后，选择性趋向迁移并定居于特定的淋巴组织或炎症部位发挥免疫效应，称淋巴细胞归巢（lymphocyte homing） 主要途径 ①淋巴细胞经 HEV 离开血液循环进入淋巴结相应区域内定居，并通过输出淋巴管、胸导管返回血液循环；②经脾动脉进入脾脏的淋巴细胞穿过血管壁进入白髓区，然后移向脾索、脾血窦，最后经脾静脉返回血液循环；③组织中的淋巴细胞经引流淋巴管进入相应的淋巴结，然后通过淋巴管、胸导管返回血液循环；通过组织局部时可穿过血管内皮细胞间的间隙进入局部组织 — 分子基础 依赖淋巴细胞归巢受体（如 L-选择素等黏附分子和 CCR7 等趋化因子受体）与相应配体结合 归巢受体与地址素相互作用：初始 T 细胞表面 L-选择素与外周淋巴结 HEV 上的外周淋巴结地址素（Gly-CAM 和 CD34）结合介导最初的黏附；血管内皮细胞上的趋化因子刺激初始 T 细胞上相应趋化因子受体使 LFA-1 分子活化；活化的 LFA-1 与 ICAM-1 结合导致淋巴细胞穿出血管内皮细胞进入淋巴结 关键结构 HEV（高内皮微静脉）是淋巴细胞由血液循环进入淋巴结的部位 HEV 上的外周淋巴结地址素（Gly-CAM、CD34）；内皮细胞表面 ICAM-1 意义 增加免疫细胞与抗原的接触机会，使机体所有免疫器官和组织联系成为一个有机的整体，维持机体正常免疫应答并发挥免疫功能 使淋巴细胞定向迁移至特定淋巴组织或炎症部位定居并发挥免疫效应；效应 T 细胞通过淋巴细胞再循环到达感染部位清除病原体
免疫系统的三大功能
免疫功能 正常（适当）表现 缺陷/不足 过激/异常 免疫防御（immune defense） 抵抗外来病原体感染；抵御外界病原体的入侵及清除已入侵病原体与其他有害物质 免疫缺陷病、感染性疾病 超敏反应（应答过强或持续时间过长可导致机体组织损伤或功能异常） 免疫监视（immune surveillance） 清除自身恶变细胞；发现和清除体内由基因突变而产生的肿瘤细胞 肿瘤 — 免疫自稳（immune homeostasis） 维持内环境稳定；识别体内损伤、衰老、死亡的细胞和免疫复合物，感知危险信号，通过免疫调节和维持免疫耐受达到内环境稳定 免疫病理损伤和自身免疫病 —
组织屏障
屏障类别 组成 作用 物理屏障（皮肤和黏膜屏障） 由紧密连接上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织；呼吸道黏膜上皮细胞纤毛及黏膜表面分泌液 有效阻挡病原体或异物侵入体内；纤毛的定向摆动及黏膜表面分泌液的黏附或冲洗作用有助于清除黏膜表面的病原体和异物 化学屏障（皮肤和黏膜屏障） 皮肤和黏膜分泌物中的多种杀/抑菌物质：皮脂腺分泌物中的不饱和脂肪酸、汗液中的乳酸、胃液中的胃酸、多种分泌物中的溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白等 形成抵御病原体感染的化学屏障 微生物屏障（皮肤和黏膜屏障） 寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群 通过竞争结合上皮细胞、竞争吸收营养物质和分泌杀/抑菌物质等方式抵御致病病原体的感染；如唾液链球菌产生的 H₂O₂ 可杀伤白喉杆菌和脑膜炎球菌，大肠埃希菌产生的细菌素对某些厌氧菌和 G⁺ 菌具有抑杀作用；临床长期大量应用广谱抗生素可抑制和杀伤消化道正常菌群，导致耐药性葡萄球菌或白念珠菌大量生长，引发葡萄球菌性和白念珠菌性肠炎 血脑屏障 由软脑膜、脉络丛毛细血管壁和毛细血管壁外覆盖的星形胶质细胞组成 阻挡血液中病原体和大分子物质进入脑组织及脑室；婴幼儿血脑屏障发育不完善，易发生中枢神经系统感染 血胎屏障（胎盘屏障） 由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同组成 不妨碍母体与胎儿间营养物质交换，但可防止母体内的病原体和其他有害物质进入胎儿体内；妊娠早期（3 个月内）发育尚未完善，孕妇若感染风疹病毒、巨细胞病毒可导致胎儿畸形或流产 其他体内屏障：血-胸腺屏障 位于胸腺皮质 阻止微生物和大分子物质进入胸腺组织，维持胸腺内环境的稳定
免疫细胞及其主要功能
细胞类别 细胞名称 来源/分化 主要功能 固有免疫细胞（髓系来源） 树突状细胞（dendritic cell，DC） 共同髓系祖细胞（CMP） 体内功能最为强大的抗原提呈细胞；免疫系统的侦察兵，捕捉、识别抗原后释放炎性细胞因子和启动炎症反应，同时有效激活初始 T 细胞，启动适应性免疫 固有免疫细胞（髓系来源） 巨噬细胞（macrophage，MΦ） CMP；包括组织定居型巨噬细胞及血液单核细胞（monocyte）迁入组织后分化形成的巨噬细胞 广泛分布于几乎所有组织；吞噬、杀伤与清除微生物和凋亡坏死的组织细胞，以及分泌炎性因子并介导组织炎症 固有免疫细胞（髓系来源） 中性粒细胞 CMP（粒细胞之一） 固有免疫应答中含量最为丰富的细胞，受炎症刺激后快速迁移至组织局部，有效杀伤和清除病原微生物；其升高与各种细菌感染密切相关 固有免疫细胞（髓系来源） 嗜酸性粒细胞 CMP（粒细胞之一） 在抗寄生虫感染和过敏性疾病中发挥重要作用 固有免疫细胞（髓系来源） 嗜碱性粒细胞 CMP（粒细胞之一） 在抗寄生虫感染和过敏性疾病中发挥重要作用 固有免疫细胞（髓系来源） 肥大细胞 CMP 感知危险信号及发挥免疫效应（属髓系来源固有免疫细胞） 固有免疫细胞（淋巴系来源） 自然杀伤细胞（natural killer cell，NK 细胞，属 ILC） 共同淋巴系祖细胞（CLP） 直接杀伤肿瘤细胞及病毒感染细胞，发挥抗肿瘤和抗病毒感染作用 固有免疫细胞（淋巴系来源） 固有淋巴样细胞（innate lymphoid cell，ILC） CLP 在肠道等外周组织中广泛分布，参与抗病原体感染、肠道炎症、过敏反应等过程 固有免疫细胞（淋巴系来源） 固有样淋巴细胞（innate-like lymphocyte，ILL） CLP；表达适应性免疫细胞抗原受体 属淋巴系来源的固有免疫细胞 适应性免疫细胞 T 淋巴细胞 造血干细胞→祖 T 细胞→胸腺发育成熟 表达抗原特异性受体 TCR（T cell receptor），特异性识别抗原；经 TCR 活化后介导适应性免疫应答有效清除抗原，其中一小部分形成记忆性免疫细胞 适应性免疫细胞 B 淋巴细胞 骨髓中分化成熟 表达抗原特异性受体 BCR（B cell receptor），特异性识别抗原；经 BCR 活化后介导适应性免疫应答清除抗原；受抗原刺激后增殖分化形成浆细胞分泌抗体 适应性免疫细胞 记忆性免疫细胞 活化后的一小部分淋巴细胞 抗原再次出现时更加快速、高效地产生应答而清除抗原；免疫记忆是疫苗保护人体、抵抗再次感染的基础
第二章 免疫分子：抗原 · 抗体 · 补体 · 细胞因子 · CD 分子 · MHC
一、抗原
抗原相关核心概念
概念 定义要点 抗原（Ag） 所有能激活和诱导免疫应答的物质。通常指：①能被TCR/BCR特异性识别结合；②激活T/B细胞增殖、分化、产生效应产物；③并与效应产物结合，发挥适应性免疫应答效应的物质。机体识别的抗原常为蛋白质，也有多糖、脂类、核酸 免疫原性 抗原被TCR/BCR特异性识别结合，诱导机体产生适应性免疫应答（产生活化T/B细胞、抗体）的能力 免疫反应性（抗原性） 抗原特异性结合诱导产生的免疫效应物质（致敏T细胞或抗体）的能力 完全抗原 同时具有免疫原性和免疫反应性的物质 半抗原 只具备抗原性（免疫反应性）的小分子物质、药物；单独不能诱导免疫应答，需与载体（蛋白等）结合才具备免疫原性 抗原特异性 两层含义：①某一特定抗原只能刺激机体产生针对它的活化淋巴细胞或抗体；②且仅能与该淋巴细胞或抗体结合 抗原表位（抗原决定基） 抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团或空间结构，是抗原特异性结合TCR/BCR或抗体的最小结构功能单位 。常由5–15个AA组成，或由多糖残基、核苷酸组成 抗原结合价 1个抗原分子中能与抗体结合的抗原表位总数。天然蛋白常为多价抗原；半抗原则相当于1个抗原表位
影响抗原免疫原性的因素
类别 具体因素 ① 抗原分子的理化结构性质 分子大小、化学组成、结构复杂性、分子构象、易接近性、物理状态等 ② 宿主特性 种属、遗传背景、年龄、生理状态等 ③ 抗原进入机体的方式 途径、剂量、次数、间隔、是否使用佐剂等
抗原表位的分类
分类角度 类型 要点 按结构 顺序表位 由连续性氨基酸序列构成 按结构 构象表位 由空间上邻近、序列上不连续的残基构成；抗原被剪切为抗原肽后消失 按功能 功能表位 位于分子表面，可被识别 按功能 隐蔽表位 隐藏于分子内部，需理化因素暴露后方可被识别 按识别细胞 T细胞表位 见下表 按识别细胞 B细胞表位 见下表
T细胞表位与B细胞表位比较（高频）
比较项 T细胞表位 B细胞表位 识别受体 TCR BCR MHC分子参与 + − 表位性质 蛋白多肽 蛋白多肽/多糖/LPS/核酸 表位类型 仅顺序表位 顺序表位或构象表位 表位位置 Ag任意部位 常位于Ag表面
TD-Ag与TI-Ag比较（高频）
比较项 TD-Ag（胸腺依赖性抗原） TI-Ag（非胸腺依赖性抗原） 定义 包括绝大多数蛋白，刺激B细胞产生抗体需要T细胞辅助 刺激机体产生抗体无需T细胞辅助 表位组成 复杂丰富；含B、T细胞表位 单一；为重复B细胞表位 化学本质 蛋白质 LPS、荚膜多糖、鞭毛素 T细胞辅助 + − MHC限制性 + − 激活的B细胞 B2 B1 免疫应答类型 体液免疫、细胞免疫 仅体液免疫 抗体类型 IgM/G/A 仅IgM 免疫记忆 + −
抗原的分类（按亲缘关系，×5）
类型 定义 举例 异嗜性抗原 不同种属之间的共同抗原（可致交叉反应） 见书P25 异种抗原 来自另一物种的抗原 病原微生物、异种血清、异种蛋白 同种异型抗原 同种不同个体间的抗原差异 血型抗原、HLA 自身抗原 自身成分成为抗原 ①自身抗原改变；②自身隔离抗原释放 独特型抗原 TCR/BCR、Ig的V区所具有的抗原性 可诱导抗独特型抗体
内源性抗原与外源性抗原（按APC内抗原来源）
类型 来源 加工提呈路径 识别细胞 内源性抗原（病毒性） 在APC内新合成的抗原 抗原肽→结合MHC I类分子→提呈于APC表面 CD8⁺T的TCR识别 外源性抗原（细菌性） 被吞入APC的细菌蛋白等 抗原肽→结合MHC II类分子→提呈于APC表面 CD4⁺T的TCR识别
非特异性免疫刺激剂（超抗原、佐剂、丝裂原）
类型 定义 特点 超抗原（SAg） 只需极低浓度就可非特异性激活大量T细胞、产生极强免疫应答的抗原物质，实质为多克隆激活剂 ①激活具有特异性TCR Vβ 的T细胞；②不经APC处理即可结合MHC II类分子，无MHC限制性 ；③能以不同部位同时与TCR和APC的MHC II结合（一对多）。某些细菌、病毒、支原体可产生 佐剂 预先或与抗原同时注入体内，可①增强机体对抗原的免疫应答或②改变免疫应答类型的非特异性免疫增强剂 与抗原合用可增强免疫原性 丝裂原 诱导细胞发生有丝分裂的非特异性多克隆激活剂 与淋巴细胞表面相应受体结合，刺激其转化为淋巴母细胞进行有丝分裂
其他抗原相关名词
名词 含义 变应原/过敏原 诱导变态反应/过敏反应的抗原 耐受原 诱导机体产生免疫耐受的抗原
二、抗体与免疫球蛋白
抗体与免疫球蛋白相关概念
概念 定义要点 抗体（Ab） 免疫系统在抗原刺激下，由B细胞识别并增殖分化形成的浆细胞 所产生的、可与抗原特异性结合的免疫球蛋白，是介导体液免疫的重要效应分子 免疫球蛋白（Ig） 具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。范围＞Ab J链 由浆细胞合成的富含Cys的酸性糖蛋白；功能是连接单体Ab为二聚体（IgA）或多聚体（IgM） 分泌片（SP） 由黏膜上皮细胞 合成分泌的含糖肽链，是sIgA的辅助成分；功能：①保护sIgA铰链区免受蛋白水解酶降解；②介导sIgA二聚体从黏膜下通过黏膜上皮细胞转运到黏膜表面 多克隆抗体（pAb） 含多种特异性抗原表位的天然抗原分子刺激机体免疫系统，激活多个B细胞克隆，产生的抗体实际上是针对多种不同抗原表位抗体的总和 单克隆抗体（mAb） 由单一杂交瘤细胞产生、针对单一抗原表位的特异性抗体。优点是结构均一、纯度高、特异性强、少或无血清交叉反应、制备成本低
抗体的基本结构
结构层次 组成要点 基本结构 Y型4肽链 ← 轻链L×2 + 重链H×2重链5类 μ、ε、γ、α、δ链，分别对应IgM/E/G/A/D 轻链2型 λ链、κ链。同一Ab的两条轻链必相同 可变区（VL、VH） 高变区HVR/互补决定区CDR + 骨架区FR。每条链的VH/VL各3个CDR、各4个FR。一条链的6个CDR组成Ab的抗原结合部位，决定抗原特异性 。单体Ab共可结合2个抗原表位 恒定区（CL、CH） IgA/G/D重链有CH1–3三个结构域；IgM/E重链有CH1–4四个结构域。同一类别Ab，C区的免疫原性相同；同一种属同一类Ab的二抗相同 铰链区 位于CH1、CH2之间 ；含丰富Pro，能改变Y型两臂间距离，有利于Ab同时结合2个抗原表位；易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶水解。IgM/E无铰链区 二级结构 几段多肽链折叠形成2个反向平行的β片层，经一个链内二硫键连接→β桶
抗体的水解片段（△易错 易错）
水解酶 产物 组成与特点 木瓜蛋白酶 Fab段×2 + Fc段×1 Fab＝轻链 + VH + CH1，不含铰链 ，结合单个抗原表位；Fc＝一对CH2/3，无抗原结合活性 ，但可与细胞表面FcR结合 胃蛋白酶 F(ab')₂段×1 + 一些小片段pFc' F(ab')₂＝Fab段×2 + 铰链区 ，故结合2个抗原表位
抗体的功能（×6）
功能区 序号 功能 要点 V区 ① 识别抗原，结合病原微生物及其产物，中和毒素 本身无清除功能 C区 ② 激活补体 IgG为CH2、IgM为CH3，结合位点在此结构域内 C区 ③ 调理作用促吞噬 IgG；Fab结合抗原表位，Fc结合吞噬细胞 C区 ④ ADCC作用促杀伤 Fab结合抗原表位，Fc结合NK细胞 C区 ⑤ 介导I型超敏反应 IgE；Fc段结合肥大/嗜碱性粒细胞 C区 ⑥ 通过胎盘、黏膜 通过胎盘仅IgG1/3/4 ；通过黏膜为sIgA
五类免疫球蛋白比较（高频）
性质 IgM IgG IgA IgE IgD 存在形式 五聚体，分子量最大 单体 单体/二聚体 单体 单体 抗原结合价 5 2 2 / 4 2 2 辅助成分 J链 无 J链、SP 无 无 开始合成时间 胚胎后期，最早 晚于IgM — — — 血清含量 — 最多 — 最少 — 调理作用 — √ √ — — 介导超敏 — — — √（I型） — 结合SPA — √（IgG1/2/4） — — — 介导ADCC — √ ？ — — 经典途径激活补体 √ √（IgG1–3） — — — 旁路途径激活补体 — √（IgG4） √（IgA1） — — 其他作用 初次应答；早期防御（最早出现） 再次应答；抗感染主力 黏膜免疫；婴儿被动免疫 介导I型超敏；抗寄生虫 B细胞成熟的标志
△易错 只表达mIgM是未成熟B细胞 的标志；同时表达mIgM/D是成熟B细胞 的标志。抗体的异质性、免疫原性见书P32–33。
三、补体系统
补体相关概念与命名规则
项目 内容 补体概念 广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的、具有精密调控机制的蛋白质反应系统 。多种微生物成分、抗原-抗体复合物等可循3条独立又交叉的途径，通过级联反应激活补体，发挥调理吞噬、细胞毒作用、介导炎症、调节免疫应答、清除免疫复合物等功能；是固有免疫防御体系的重要组分，也是抗体发挥免疫效应的机制 ① 补体固有成分 (1) 经典途径的C1、C2、C4；旁路途径的B、D、P因子等；(2) 共同组分：C3、C5–9（末端通路成分） ② 补体受体 CR ③ 补体调节蛋白 P因子（稳定、正调节 ）；其余大多为负调节 命名规则① 经典途径按发现顺序C1–9；旁路途径为B/D/P因子 命名规则② 裂解片段加小写字母，a为小片段，b为大片段 （C2a/b则相反） 命名规则③ 裂解片段结合写法：C4b2a 合成 主由肝细胞、巨噬细胞合成。肝细胞→血浆补体；巨噬细胞→炎症灶补体 分解 代谢极快，每天约一半更新 含量 C3最多 理化性质 均为糖蛋白，极不稳定。对温度敏感（56℃ 30 min灭活，室温很快失活，−20℃保存）。酒精、胆汁、紫外线、机械震荡均可破坏
补体三条激活途径比较（★★★必考）
特性 经典途径 旁路途径 凝集素（MBL）途径 地位 最早发现 最早起作用 最新发现 激活物 抗原-抗体复合物 微生物或外源异物（细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖） 病原体表面糖结构 参与成分 C1–9（仅此有C1 ） B/D/P因子、C3、C5–9 MBL/FCN/MASP、C2–9 所需离子 Ca²⁺、Mg²⁺ Mg²⁺ Mg²⁺ C3转化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C5转化酶 C4b2a3b C3bBb3b C4b2a3b 特点 参与特异性免疫；感染后期、再次感染起作用 参与非特异免疫；起始C3b自发产生；存在正反馈放大环 ；感染早期、初次感染起作用 参与非特异免疫；交叉促进其他两途径 ；感染早期、初次感染起作用
注：病原体末端糖基的糖结构在哺乳动物细胞罕见（被唾液酸覆盖不暴露）。
经典途径三步走（14235）
步骤 内容 关键点 第一步 识别 与抗原结合的IgM、IgG→激活C1q→激活C1r→激活C1s丝氨酸蛋白酶活性 C1复合物为C1qr₂s₂ ，激活需Ca²⁺ ；与抗原结合后的Ig才暴露补体结合位点 第二步 活化形成转化酶 C1s先裂解C4→C4b结合至抗原抗体结合处的细胞或颗粒表面，C4a至液相；C4b结合C2→C1s裂解C2→形成C4b2a（C3转化酶） ，C2b至液相；枢纽性步骤 ：C4b2a裂解C3→形成C4b2a3b（C5转化酶） ，C3a至液相 需Mg²⁺ ；C2是限速成分 ；规律：均是大片段结合在一起 第三步 膜攻击 C4b2a3b裂解C5→C5a至液相；C5b结合C6→结合C7（C7介导结合附近细胞膜）→结合C8→促进结合多个C9，即C5b6789n（攻膜复合物MAC） →破坏磷脂双层→形成渗漏斑/亲水性孔道→细胞内高渗、吸水破裂而死 MAC破坏靶细胞
一句话简述：抗原-抗体结合物→激活C1s→裂解C4、C2→C3转化酶→裂解C3→C5转化酶→形成MAC→细胞毒作用。
旁路途径与MBL途径要点
途径 激活过程 关键注释 旁路途径 血清中自发产生低水平C3b→少数C3b结合于激活物表面避免失活→C3b结合B因子→D因子裂解B因子（需Mg²⁺）→形成C3bBb（C3转化酶） →结合P因子得到稳定→裂解C3→形成C3bBb3b（C5转化酶） →同经典途径 裂解C3形成的C3b，一部分又与Bb结合形成新的C3转化酶→正反馈放大 ；一部分结合已形成的C3转化酶→形成C5转化酶。不依赖抗体，非特异 MBL途径 MBL（甘露糖结合凝集素）/FCN（纤维胶原素）直接识别病原体糖结构→结合的MASP1/2分别被激活。(1) MASP2 （似C1s）裂解C4、C2→同经典途径；(2) MASP1 直接裂解C3→B因子、D因子、P因子参与→同旁路途径 存在形式：MBL-MASP、FCN-MASP复合物；MASP分MASP1、MASP2。故MBL途径对经典途径、旁路途径有交叉促进作用
补体激活的调节
项目 内容 调节方式（×3） ①控制启动；②活性片段自发性衰变；③控制酶活性、MAC组装 调节分子 补体自身、调节因子、补体受体 调节因子分类（3类，分可溶型和膜型） ①防止/限制补体在液相自发激活的抑制剂；②抑制或增强补体对底物作用的调节剂；③保护组织细胞免遭补体破坏的MAC抑制剂
补体功能（×5大项）
大项 具体功能 关键分子/要点 ① 参与早期非特异性免疫 (1) 补体介导的细胞毒作用 MAC (2) 调理吞噬作用 C3b、iC3b、C4b是调理素 （见P46图）(3) 参与炎症反应 C3a、C4a、C5a为过敏毒素 (4) 趋化作用 C3a、C5a (5) 激肽样作用 C2a、C4a ② 参与后期特异性免疫 (1) 调理作用促进抗原提呈 — (2) 结合Ag的C3d与B细胞表面CD21交联→BCR-Ag-C3d-CR2复合物 B细胞活化的第一信号 (3) 补体调节蛋白CD55/46/59介导细胞活化信号，参与T细胞活化 — (4) FDC表面的CR1/2可将IC固定于生发中心，诱导维持记忆B细胞 — (5) 过敏毒素C3a、C4a、C5a招募炎症细胞，促Ag清除 — (6) 抑制IC形成，促进已形成的IC溶解 — ③ 固有免疫与适应性免疫之间的桥梁 病原体入侵时旁路、MBL途径先触发级联反应抗感染；特异抗体产生后通过经典途径活化C3，与旁路途径的C3正反馈环路协同 特别是经典途径 ④ 维护内环境稳定 (1) 清除凋亡细胞：结合C1q、C3b、iC3b后被吞噬细胞清除 — (2) 清除免疫复合物IC：C3b结合IC，黏附CR1⁺红细胞→运送至肝、脾被巨噬细胞吞噬 免疫黏附 ⑤ 与其他系统的相互作用 补体系统与凝血、激肽、纤溶系统相互作用 IC同时激活几个、C1INH同时抑制几个、C3a激活其他几个
四、细胞因子
细胞因子的共同特点（×10）
特点 要点与举例 ① 小分子可溶蛋白质 结合细胞表面受体发挥效应 ② 效应范围小 近距离发挥作用 ③ 高效性 极微量即有明显效应 ④ 分泌性 自分泌 （T产生IL-2刺激自身生长）、旁分泌 （DC产生IL-12刺激T生长）、内分泌 （较少，TNF）⑤ 多效性 一CK多靶多效。IL-4活化B细胞并促进其增殖分化；刺激胸腺细胞和肥大细胞增殖 ⑥ 重叠性 多CK一靶一效。IL-2、IL-7、IL-15均可刺激T细胞增殖 ⑦ 协同性 一CK强化另一CK。IL-5增强IL-4诱导抗体类别向IgE转换 ⑧ 拮抗性 一CK抑制另一CK。IFN-γ阻断IL-4诱导抗体类别向IgE转换 ⑨ 网络性 多CK互相平衡（P50图）。Th1、Th2细胞的CK互相拮抗：IL-4抑制Th1，IFN-γ抑制Th2 ⑩ 同源性和多源性 T细胞→IL-2、IFN-γ、TNF-β；T/NK细胞→IFN-γ
集落刺激因子（CSF）
项目 内容 定义 能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子
五、白细胞分化抗原与黏附分子
白细胞分化抗原（HLDA）与CD
项目 内容 HLDA定义 造血干细胞在分化为不同谱系、各个细胞谱系分化不同阶段，以及成熟细胞活化过程中，表达的细胞表面标记分子 CD的概念 指分化群 ；不同单克隆抗体所识别的同一LDA LDA的功能 受体、共刺激（抑制）分子、黏附分子 黏附分子功能① 免疫细胞间相互作用和活化：DC与T、CTL与靶细胞先通过黏附分子疏松结合；TCR识别抗原时还需共受体CD4/8与MHC结合，活化第一信号；T细胞与APC识别的共刺激信号（第二信号）：CD28-CD80/86等 黏附分子功能② 炎症过程白细胞与血管内皮黏附 黏附分子功能③ 淋巴细胞归巢：LC上的淋巴细胞归巢受体、内皮细胞的血管地址素
六、MHC与HLA
MHC相关核心概念
概念 定义要点 MHC 一组①决定移植组织是否相容、②与免疫应答密切相关、③紧密连锁且具有高度多态性的基因群 ，编码主要组织相容性抗原MHA（在人即为HLA） MHA / HLA 代表个体特异性的、能引起移植排斥反应的同种异体抗原 多基因性 个体 概念：基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似功能（如MHC I类基因由B、C、A三个座位组成）多态性 群体 中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象MHC的单体型 同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因的组合 连锁不平衡 分属两个或以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率，高于随机出现的频率 锚定位 HLA的抗原肽结合槽与抗原肽互补结合时，有两个或以上与抗原肽结合的关键部位 锚定残基 锚定位上，与HLA结合的抗原肽上对应的AA残基
△易错 锚定位在HLA 上，锚定残基在抗原肽 上。
人类MHC（HLA复合体）的基因组成
类别 基因 特点与功能 经典的I、II类基因 HLA-A、B、C；HLA-DP、DQ、DR 极丰富的多态性；①产物具抗原提呈功能，参与T细胞激活、分化；②参与调控适应性免疫应答 免疫功能相关基因（含经典的III类） 见下 不显示或显示有限多态性；①参与抗原加工；②参与调控固有免疫应答
人类MHC位于染色体6p21.31（短臂） ，128个功能基因、96个假基因。距着丝粒由近至远排列II、III、I类基因 （231）。
- HLA I类基因：3个座位排列为B、C、A ，仅编码MHC I类分子的α链（重链） 。
- HLA II类基因：3个亚区排列有DP、DQ、DR ，每一亚区分有A、B两种座位，分别编码MHC II类分子的α、β链 。
MHC免疫功能相关基因
类别 基因/产物 功能要点 (1) 血清补体成分基因 属经典III类基因，产物有C4B、C4A、C2、Bf 等 补体成分 (2) 抗原加工相关基因 坐落在MHC II类基因区：蛋白酶体β亚单位（LMP2/7 ）、TAP （抗原加工相关转运体）、TAP相关蛋白基因（产物为tapasin ）、HLA-DM （参与对内源性Ag的转运）、HLA-DO （调节HLA-DM） 参与抗原加工 (3) 非经典I类基因 HLA-E （产物抑制NK细胞对自身细胞的杀伤）、HLA-G 调节NK (4) 炎症相关基因 在HLA III类基因区靠I类一侧：肿瘤坏死因子基因（TNF、LT ）、类IκB基因、MIC家族 （MIC启动NK杀伤）、热休克蛋白基因（HSP70 ） 炎症与NK调节
人类MHC的遗传特点
特点 要点 ① 多态性和共显性表达 同一个体一个基因座位上来自同源染色体的两个等位基因均表达 ，不论纯合子、杂合子→一个个体有经典I、II类基因的产物共12种 （I类3个座位×2 + II类3个亚区×2 = 12） ② 等位基因非随机表达 连锁不平衡（见P70例）
MHC I类分子与II类分子比较（★★★必考）
比较项 MHC I类分子 MHC II类分子 分子结构 重链α链 + 轻链β2m 重链α链 + 轻链β链 β2m的编码基因 15号染色体 （非MHC编码！）— 肽结合结构域 α1 + α2 α1 + β1 决定多态性的结构域 α1 + α2 仅β1 抗原结合槽 两端封闭 两端开放 进入槽的抗原肽长度 8–11肽 变化大，10–24 组织分布 所有有核细胞 APC、活化的T细胞 功能 识别和提呈内源性 抗原肽；与辅助受体CD8 结合；对CTL（CD8⁺T）的识别起限制作用 识别和提呈外源性 抗原肽；与辅助受体CD4 结合；对Th（CD4⁺T）的识别起限制作用 记忆口诀 "一八得八，二四得八" 同左
HLA与抗原肽的相互作用
项目 内容 相互作用 HLA分子结合并提呈抗原肽给TCR识别（BCR不用 ） 结合特点 不十分严格，识别各自特定的共用基序即可（P71）→相对专一性 意义① 当HLA分子抗原肽结合槽与锚定残基不匹配→不发生/发生低水平免疫应答 意义② 不同HLA分子可提呈同一抗原的不同表位→不同个体对同一抗原应答强度存在差异 意义③ 对抗原肽的识别显示包容性 →可识别一群有特定共有基序的肽段
HLA分子的功能
大项 功能 ① 参与适应性免疫应答（经典I、II类） (1) 提呈抗原肽激活T细胞；(2) MHC限制性 ：TCR需对抗原肽和自身MHC分子进行双重识别（CD8⁺T识别I类提呈的抗原肽，CD4⁺T识别II类提呈的）；(3) 参与T细胞在胸腺中的选择和分化；(4) 决定疾病易感性的个体差异（抗原提呈功能）；(5) 参与构成种群基因结构的异质性 ② 参与固有免疫应答（免疫功能相关基因产物） 补体（见前章）；HLA-E、MICA（调节NK细胞）；炎症相关基因产物（P69）
抗原的加工处理与提呈
一、核心概念
抗原加工提呈相关概念
概念 定义要点 抗原提呈细胞（APC） 能够捕捉、加工Ag形成抗原肽-MHC分子复合物（pMHC），以pMHC的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞。在机体的免疫识别、免疫应答、免疫调节中起重要作用 抗原加工 ①APC摄取外源性Ag至胞内、或在胞内合成内源性Ag；②将其降解并加工成一定大小的多肽片段；③使抗原肽与MHC分子结合形成pMHC；④将其转运到细胞表面的过程 抗原提呈 ①表达于APC表面的pMHC被T细胞识别；②将抗原肽的信息传递给T细胞；③诱导T细胞激活的过程 抗原的交叉提呈 APC能将摄取的外源性Ag通过MHC I类分子途径 提呈给CD8⁺T；将内源性Ag通过MHC II类分子途径 提呈给CD4⁺T
二、抗原提呈细胞的分类
APC的分类
分类 类型 特点 通过MHC II类分子提呈外源性Ag 专职性APC 高表达MHC II类分子。包括树突状细胞DC、单核/巨噬细胞、B细胞 。DC是唯一能直接激活初始T的专职性APC ；后两者只能激活效应T 通过MHC II类分子提呈外源性Ag 非专职性APC 通常不/低表达MHC II类分子，需CK诱导表达。包括血管内皮、上皮、成纤维细胞、间质细胞等 通过MHC I类分子提呈内源性Ag 靶细胞 通常被胞内寄生病原体感染、或细胞发生突变产生突变蛋白抗原，提呈抗原给CD8⁺T，自身被识别杀伤
未成熟DC与成熟DC比较（高频）
比较项 未成熟DC 成熟DC 主要部位 皮肤、非免疫器官组织间质等 外周免疫器官 PRR、FcR、C3R 高表达 低表达 MHC II分子 低表达 高表达 共刺激分子 低表达 高表达 摄取加工 强 弱 提呈 弱 强 主要功能 摄取、加工Ag 提呈Ag、启动适应性免疫应答 典例 朗格汉斯细胞LC、间质DC 外周免疫器官T细胞区的并指状DC（IDC）
△易错 只有成熟DC 才显示出树突状形态。经典DC成熟过程：未成熟DC→迁移期DC→成熟DC。
DC的功能（×5）
功能 要点 ① 识别、摄取、加工抗原 参与固有免疫 ② 抗原提呈与免疫激活 DC是唯一能激活初始T的APC，是机体适应性免疫应答的始动者 ③ 免疫调节 如DC分泌IL-12诱导Th0分化为Th1 ④ 免疫耐受的诱导与维持 胸腺DC对未成熟T阴性选择 ⑤ 免疫监视 —
DC分类补充：可分为cDC （经典DC，见上）与pDC （浆细胞样DC，抗病毒）。
三类专职性APC的比较
类型 摄取抗原方式 提呈对象 关键分子/要点 树突状细胞DC 吞噬、胞饮等 初始T（唯一） 见上表 单核/巨噬细胞 吞噬 CD4⁺效应T 特异表面标志CD14 。正常情况下低表达MHC分子、共刺激分子，摄取能力很强、提呈弱；IFN-γ作用 下上述分子表达↑→发挥专职性APC提呈功能。T细胞产生CK使MΦ吞噬功能增强 B细胞 以BCR识别、浓集、内化抗原；胞饮作用 Th 对可溶性Ag 的提呈尤为重要。激活Th的同时也受Th辅助而活化产生抗体。B细胞受刺激后表达B7激活Th，Th的CD40L激活B
四类APC/细胞的表面标志比较（课本原表）
类型 分布 吞噬 MHC II分子 FcR C3R Birbeck颗粒 巨噬细胞MΦ 全身组织器官 + + + + − LC（朗格汉斯细胞） 皮肤 + + + + + IDC（并指状DC） 胸腺、淋巴样组织、胸腺依赖区 − + − − − B细胞 外周血、淋巴结 − + + + −
三、抗原提呈途径
MHC I类分子途径与MHC II类分子途径比较（★★★必考）
比较项 MHC I类分子途径 MHC II类分子途径 提呈的MHC MHC I类分子 MHC II类分子 Ag来源 内源性 外源性 降解Ag位置 蛋白酶体/LMP 溶酶体、M IIC Ag与MHC结合位置 ER M IIC 辅助分子 TAP、钙联蛋白、tapasin 等HLA-DM、Ii链 等加工提呈的细胞 所有有核细胞 专职性APC 识别和应答细胞 CD8⁺T（CTL） CD4⁺T（Th）
△易错 M IIC即MHC II类小室，为富含MHC II类分子的溶酶体样细胞器 。MHC II/Ii九聚体由ER经高尔基体形成M IIC。
内源性抗原提呈过程（MHC I类途径）
步骤 过程 1 内源性Ag被泛素标记 →进入蛋白酶体被降解 2 ER膜上的TAP 选择性转运适当长度抗原肽进入ER 3 tapasin 介导抗原肽与MHC I类分子的抗原肽结合槽结合形成pMHC（经酶修剪）4 pMHC经高尔基体转运至细胞膜上→供CD8⁺T识别
细节：
- 蛋白酶体 ：胞内大分子蛋白酶复合体，中空圆柱体结构。泛素化蛋白线性进入蛋白酶体被降解。免疫蛋白酶体 活性更强，具有酶活性的β亚单位称为LMP 。
- TAP（抗原加工相关转运物） ：由两个6次跨膜蛋白组成的异二聚体（TAP1 & TAP2 ），似ER膜上的"门"。适合的抗原肽结合TAP→TAP消耗ATP→开放孔道→抗原肽被主动转入ER内。
- MHC I类分子的组装 ：MHC I类分子＝α链 + β2m。合成的α链可与伴侣蛋白结合（包括钙联蛋白、钙网蛋白、tapasin）。伴侣蛋白功能×3 ：辅助折叠、辅助与β2m组装、防止降解。tapasin介导MHC I类分子与TAP结合。
外源性抗原提呈过程（MHC II类途径）
步骤 过程 1 外源性Ag被APC识别摄取→胞内形成内体、吞噬溶酶体 2 ER中合成组装的MHC II/Ii九聚体 经高尔基体形成M IIC→M IIC与溶酶体融合 3 ①Ag在融合后的M IIC降解为抗原肽；②Ii链被降解只留CLIP 于抗原肽结合槽 4 HLA-DM 作用下CLIP被适当抗原肽置换→形成稳定pMHC5 转运至APC膜表面→供CD4⁺T识别
细节：
- M IIC和吞噬溶酶体含多种酶、呈酸性环境，是APC加工Ag的场所；M IIC是抗原肽与MHC II类分子结合的部位 。
- Ii链的功能×3 ：(1) 促进MHC II类分子的α、β链折叠、组装；(2) 阻止MHC II类分子在ER内与其他抗原肽结合；(3) 促进MHC II类分子转运到M IIC。
- Ii非依赖途径 ：部分短肽可直接与胞膜上空载的MHC II类分子结合；在M IIC降解形成的抗原肽可与再循环至胞内的空载MHC II类分子结合。
抗原的交叉提呈机制
方向 机制 外源性Ag交叉提呈 ①Ag从内体、吞噬溶酶体溢出/直接穿越胞膜进入胞质→进入ER→走MHC I类途径；②溶酶体形成的抗原肽胞吐到胞外→结合胞膜表面空载MHC I类分子；③胞膜的MHC I类分子被内吞进入内体结合外源性抗原肽 内源性Ag交叉提呈 ①含内源性Ag的细胞、凋亡小体被APC摄取形成内体→……；②内源性抗原肽释放到胞外→结合胞膜表面空载MHC II类分子
CD1分子途径
项目 内容 提呈对象 脂类抗原 特点 不结合MHC分子，不能被MHC限制性T细胞识别 ；没有明显抗原加工过程 过程 CD1在再循环（胞膜→内体、吞噬体→胞膜）过程中结合①胞外的脂类抗原、②进入内体的自身脂类抗原→转运至胞膜表面→提呈给γδT
T 淋巴细胞与细胞免疫应答
一、核心概念
T细胞相关核心概念（高频名词解释）
概念 定义要点 阳性选择 在胸腺皮质 中，未成熟DP细胞表达的随机多样特异性TCR与胸腺上皮细胞表面的自身抗原肽-MHC I/II分子复合物相互作用：①能以适当亲和力 结合的DP细胞成活，并获得MHC限制性 （与I类分子结合的CD8表达↑、与II类则CD4表达↑）；②不能结合/亲和力过高 的DP细胞发生凋亡，占95%以上 。意义×2：①获得MHC限制性；②DP细胞分化为SP细胞。口诀："不认识自己→死" 阴性选择 经过阳性选择的SP细胞在皮髓交界、髓质区 ，与胸腺树突状细胞、巨噬细胞等表面的自身抗原肽-MHC I/II分子复合物相互作用：①高亲和力 结合的SP细胞（自身反应性T细胞）凋亡，少部分分化为Treg ；②不能结合的SP细胞则存活成为成熟T细胞进入外周免疫器官。意义：清除自身反应性T细胞，保留多样性的抗原反应性T细胞，维持T细胞的中枢免疫耐受 。口诀："太亲密→死" 免疫突触 T细胞与APC作用时形成的特殊结构，形成是主动过程 ：T细胞均匀分布的TCR与pMHC相互作用后，多个TCR-pMHC向T细胞和APC接触面的中央 移动，形成以多个TCR-pMHC为中央、周围是LFA-1、ICAM-1等黏附分子的相对密闭结构。①能进一步增强T细胞与APC的结合；②促进T细胞信号转导分子的作用、信号通路的激活、细胞骨架及细胞器的结构功能变化，促进T细胞激活和效应作用的发挥 CTL的极化 CTL识别靶细胞pMHC I后，TCR和共受体向效-靶细胞接触部位 聚集，导致CTL内某些细胞器、细胞骨架等向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，保证CTL胞质中的效应分子能有效作用于靶细胞 AICD（活化诱导的细胞死亡） 免疫细胞活化并发挥免疫效应后，诱导的一种自发的细胞凋亡 ，是高度特异性的生理性反馈调节 ，仅针对被抗原活化并发生克隆扩增的免疫细胞。免疫细胞活化后表达Fas增加 ，多种细胞表达的FasL与其作用，诱导其凋亡，并被巨噬细胞清除。AICD限制了抗原特异淋巴细胞克隆的容量，可清除可能的自身反应性细胞，防止自身免疫病，维持自身免疫耐受
二、T细胞的发育
T细胞发育的核心事件与阶段
项目 内容 核心事件（×3） ①表达多样性TCR；②形成自身MHC限制性（阳性选择 ）；③形成自身免疫耐受（阴性选择 ） 发育过程 造血干细胞→淋巴样干细胞→祖T（pro-T，开始有CD3 ）→前T（pre-T，DN ）→DP →SP →成熟T △易错 要点双阳性细胞CD4⁺CD8⁺T只有胸腺才有
T细胞发育三阶段比较（高频）
阶段 主要事件 关键点 ① 双阴性细胞阶段DN 先重排β链 。pre-T以前全是DN细胞；pre-T在此阶段从DN变DP。pro-T开始重排TCR基因：αβT重排β链，γδT重排γ、δ链（分支点） 。重排后表达的β链与pre-T的α链（pTα ）组成前TCR（pTα:β） ；成功表达前TCR的即为pre-T，在IL-7诱导 下pre-T增殖活跃，同时表达CD4/8pre-T停止增殖才进入下一阶段 ② 双阳性细胞阶段DP 再重排α链 + 阳性选择 。pre-T重排α基因并表达→与β链组成α:βTCR →阳性选择→SP阳性选择中，与MHC I类分子结合的DP细胞CD8表达↑、CD4表达↓ ；与MHC II类分子结合的反之 ③ 单阳性细胞阶段SP 阴性选择 。SP→阴性选择→成熟T→外周免疫器官（未接触抗原则为初始T ）通过阴性选择清除自身反应性T
TCR基因重排规律
链 重排方式 β链 基因群有V、D、J三个片段。先从D、J中各选1个，重排成D-J ；再从V里选1个，重排成V-D-J ；再与C重排成完整β链。（D-J→V-D-J + C→β） α链 先做V-J重排 ，再与C重排成完整α链。（V-J + C→α） 多样性 通过重排，TCR的多样性可达10¹⁶ ，且并非从亲代获得
三、T细胞的表面分子
TCR-CD3复合物
组分 特点 TCR 不能直接识别Ag ，只能识别经APC/靶细胞提呈的pMHC （抗原肽-MHC分子复合物）。识别pMHC具双重特异性 ：识别抗原肽 + 识别自身MHC分子。结构：异二聚体，每条肽链胞外区含V区和C区，V区有CDR1/2/3识别pMHC；跨膜区带正电 ，通过盐桥与CD3的跨膜区相连；胞质区很短，无信号转导功能 CD3 有5种肽链 ，均为跨膜蛋白，跨膜区带负电 。5种肽链均含有ITAM （免疫受体酪氨酸激活模体，保守序列）。ITAM的酪氨酸被胞内激酶磷酸化→募集其他含SH2结构域的酪氨酸蛋白激酶（如ZAP-70 ）→激活T。ITAM的磷酸化、与ZAP-70的结合是T细胞活化的早期重要生化反应之一
共受体CD4与CD8
分子 结构 结合部位 CD8 异二聚体，2条肽链跨膜，胞外区各有1个Ig样结构域 结合MHC I类分子重链的α3结构域 CD4 单链跨膜蛋白，胞外区有4个 Ig样结构域 远端2个与MHC II类分子的β2结构域 结合
△易错 要点：
- 共受体的作用是辅助TCR识别抗原、参与T细胞活化信号的转导 ，不是第二信号 ！起"胶水"作用，增强T细胞与APC/靶细胞之间的相互作用。
- MHC分子既和TCR结合，又和CD4/8结合 。
- HIV的gp120蛋白结合CD4 是HIV侵入感染CD4⁺T/CD4⁺巨噬细胞的重要机制。
T细胞表面共刺激分子（★★★必考）
T表面分子 配体 作用 CD28 专职APC上的CD80/86（B7-1/B7-2） 结合→T细胞表达抗细胞凋亡蛋白、IL-2→促T增殖分化 ICOS ICOSL（B7-H2） 在CD28之后 起作用，促T细胞产CK、增殖 CTLA-4 CD80/86（B7-1/B7-2），且亲和力＞＞CD28 胞内区含ITIM ，传递抑制信号 ，下调、终止T细胞活化 PD-1 PD-L1、PD-L2 抑制T增殖、抑制IL-2及IFN-γ产生；抑制B增殖分化和Ig形成。参与外周免疫耐受 的形成 CD40L 受体是CD40（在APC、B细胞） 结合具有双向性（唯一） ：①促APC活化→CD80/86表达↑、CK表达↑（如IL-12）；②反过来促T细胞活化。在TD-Ag诱导的免疫应答中，Th的CD40L与B的CD40结合促进B增殖分化、抗体生成及类别转换、Bm的产生 CD2/LFA-2 LFA-3（CD58）、CD48（小鼠或大鼠） 介导与APC/靶细胞黏附，为T细胞提供活化信号 LFA-1与ICAM-1 互为配体、受体 两种分子在T细胞、APC/靶细胞上都有，介导相互黏附
△易错 LFA即淋巴细胞功能相关抗原。
T细胞的其他表面分子
分子 作用 丝裂原受体 可非特异性直接诱导静息T活化增殖 细胞因子受体 接受IL-1/2/4/6/7/12、IFN-γ、趋化因子等 FasL（CD95L） 受体是Fas，诱导细胞凋亡 Fc受体 — 补体受体CR1 —
四、T细胞的分类
分类1：按活化阶段（初始T/效应T/记忆T，高频）
功能特征 初始T 效应T 记忆T 抗原特异性细胞的频率 低 （未受Ag刺激）高 高 寿命 长 短 中 表达 CD45RA 、L-选择素CD45RO 、IL-2R、整合素CD45RO、黏附分子 位置 淋巴样组织 外周组织，不参与再循环 ，向炎症组织迁移 中央型Tm：淋巴样组织；效应型Tm：外周
△易错 人Tm是CD45RA⁻CD45RO⁺ ，初始T是CD45RA⁺CD45RO⁻ 。
△易错 Tm的特点：相对低浓度 的Ag即可激活；对共刺激信号依赖性低 ；分泌更多CK，且对CK敏感性更高。
分类2：按TCR类型（αβT与γδT，高频）
特征 αβT γδT 占比 95%以上 少数 TCR多样性 多 少 组织分布 外周免疫器官 皮肤、黏膜组织 表型 主CD4⁺/CD8⁺ 主CD4⁻CD8⁻双阴性 识别抗原 8–17个AA残基肽 HSP/脂类/多糖/简单多肽 提呈抗原 经典MHC分子 MHC I类样分子 MHC限制 有 无MHC限制！ 辅助细胞 Th 无 杀伤细胞 CTL γδT本身具杀伤活性
γδT的作用 ：主要识别CD1 提呈的抗原成分（糖脂、病毒糖蛋白、分枝杆菌磷酸糖、核苷酸衍生物、热休克蛋白）；抗感染、抗肿瘤，杀伤：病毒或细胞内细菌感染的靶细胞、表达热休克蛋白和CD1分子异常的靶细胞、某些肿瘤细胞；分泌多种CK。
分类3：按CD分子
类型 MHC限制性 识别抗原肽长度 活化分化为 CD4⁺T MHC II类分子 13–17个AA残基 Th、Treg CD8⁺T MHC I类分子 8–10个AA残基 CTL
Th0的分化方向与调控CK（★★★必考）
分化为 诱导/调控CK 作用 Th1 IL-2、IL-12（主由APC产生） 、IFN-γ；胞内病原体、肿瘤抗原诱导 辅助细胞免疫应答 Th2 IL-4 ；普通细菌、可溶性抗原诱导辅助体液免疫应答 Th17 IL-6、TGF-β （另一表述：IL-1β、IL-6）固有免疫、自身免疫病 Tfh IL-21、IL-6 迁移到淋巴滤泡辅助B产生抗体 Treg TGF-β （另一表述：TGF-β、IL-2）负调控免疫应答
△易错 通常未受抗原刺激的初始CD4⁺T称为Th0 。
Th1与Th2比较（★★★必考）
特征 Th1 Th2 分泌CK IFN-γ、TNF、IL-2/3 等IL-4/5/6/9/10/13 等抑制对方的CK IFN-γ （抑制Th2）IL-4、IL-10 （抑制Th1）功能 增强细胞免疫 效应；抗胞内 病原体感染；增强NK细胞杀伤；增强MΦ功能，引起以单核细胞浸润 为主的炎症 增强体液免疫 效应；抗胞外 病原体感染；辅助B活化增殖分化；促进B的抗体形成；参与超敏反应、抗寄生虫
△易错 Th2分泌的IL-4、IL-5诱导IgE、嗜酸性粒细胞生成→抗寄生虫。
△易错 Th17 ：趋化中性粒细胞，参与固有免疫、介导炎症，参与自身免疫病、肿瘤免疫。分泌IL-17/22/21等。
△易错 亚群专一性转录因子：Th1→T-bet （IFN-γ→T-bet→IFNG基因转录↑，IL-4基因转录↓）；Th2→Gata-3 （IL-4→Gata-3→IL-4基因转录↑，IFNG基因转录↓）。
调节性T细胞（Treg）
项目 内容 表型 CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺T Foxp3 一种转录因子，是Treg的重要标志 ，参与Treg的分化和功能。Foxp3缺陷→Treg减少或缺如→自身免疫病 分类 nTreg （直接从胸腺分化）、iTreg （在外周经抗原/CK诱导产生）负调控方式（×3） ①直接接触抑制 靶细胞活化（颗粒酶溶解、表面分子Galectin-1→细胞周期停滞）；②分泌TGF-β、IL-10、IL-35 等CK，或消耗IL-2 抑制免疫应答；③抑制APC的抗原提呈功能
细胞毒性T细胞（CTL，即CD8⁺T）
项目 内容 识别对象 特异识别内源性抗原肽-MHC I类分子复合物 两条杀伤途径 ①穿孔素途径 ；②Fas/FasL途径 。最终都是诱导凋亡 。口诀："逼自杀" △易错 易错同样具有细胞毒作用的γδT、NKT不属于CTL ！
五、T细胞对抗原的识别
T细胞与APC的结合（两步）
步骤 内容 ① 非特异性结合 由黏附分子介导：T细胞LFA-1 ←→ APC ICAM-1 ；T细胞CD2（LFA-2）←→ APC LFA-3 ② 特异性结合 TCR ←→ pMHC；pMHC I ←→ CD8 ，pMHC II ←→ CD4 。TCR结合pMHC II形成免疫突触 。共受体的作用：①增强TCR与pMHC的结合亲和力；②增强T的信号转导
六、T细胞的活化、增殖与分化
T细胞活化的双信号 + CK
信号 内容 第一信号 TCR←→pMHC→CD3的胞内段酶激活→CD3的ITAM磷酸化 →…… 第二信号 （多对共刺激信号）最重要：CD28←→B7（CD80/86） →促进IL-2合成。其他：CTLA-4←→B7、PD-1←→PD-L1/2、ICOS←→ICOSL、CD40L←→CD40。CTLA-4与CD28高度同源，CTLA-4与B7亲和力高，竞争抑制CD28作用 。正负共刺激分子共同调节免疫应答，使其适时启动、效应、终止。△易错 若缺乏第二信号，仅第一信号不能有效激活T，反而导致T失能 CK 活化T高表达高亲和力IL-2R 、分泌IL-2
T细胞活化的信号转导与增殖分化
项目 内容 信号转导途径 PLC-γ、Ras-MAP激酶 活化途径等。最终导致TF活化→相关靶基因转录（CK、CKR、MHC、黏附分子等）、进入细胞周期。TF有NFAT、NFκB、AP-1 等增殖 有赖于多种CK（IL与IFN-γ等），IL-2的促进作用至关重要 （自分泌、旁分泌） CD4⁺T的分化 初始CD4⁺T（Th0）在局部微环境受不同CK调控向不同方向分化（见前表5-12） CD8⁺T的分化 诱导分化的关键CK：IL-2、IL-6
CD8⁺T（CTL）激活分化的两条途径
途径 条件与过程 (1) Th细胞依赖性的激活分化 条件：靶细胞低表达共刺激分子 。胞内产生的病毒抗原、肿瘤抗原、脱落的移植抗原→被APC摄取→形成pMHC I或pMHC II复合物于表面→pMHC结合TCR（I类活化CTL前体、II类活化Th）→CTL前体在①pMHC I的特异活化信号、②Th释放的CK共同作用下→增殖分化为CTL (2) 非Th细胞依赖性的激活分化 高表达共刺激分子的DC （受病毒感染）→直接刺激CD8⁺T→产生IL-2→诱导自身增殖为CTL
七、T细胞的免疫效应
Th细胞的效应（高频）
分类 效应 Th1 ① 募集激活单核/巨噬细胞 ：产生IFN-γ；CD40L作用→激活MΦ（MΦ可高表达B7、MHC II等激活CD4⁺T；分泌IL-12促Th1形成，扩大Th1应答效应）；产生IL-3、GM-CSF促进单核细胞形成，数量↑；产生TNF-α、LTα、MCP-1→促单核、淋巴细胞黏附血管。② 募集激活淋巴细胞 ：产生IL-2等→活化Th1、Th2、CTL、NK→放大免疫效应；产生IFN-γ→促进B产生抗体→调理吞噬。③ 募集激活中性粒细胞 ：产生LT、TNF-α→活化中性粒细胞 Th2 ① 辅助体液免疫：IL-4/5/6/10/13→B增殖分化为浆细胞→产生抗体；②参与超敏反应：激活肥大、嗜碱性粒细胞；③抗寄生虫：激活嗜酸性粒细胞 Th17 分泌IL-17/22/21等。固有免疫。自身免疫病 Tfh 分泌IL-21，表达CD40L、ICOS→与B作用→辅助B在生发中心存活增殖→促进B向浆细胞分化、抗体类别转化、抗体亲和力成熟
△易错 LT是淋巴毒素。
CTL的效应（★★★必考）
项目 内容 杀伤过程（×3） 效-靶细胞结合（趋化聚集→黏附→免疫突触）→CTL的极化 →致死性攻击。免疫突触可使CTL分泌的效应分子在局部形成高浓度，不影响周围正常细胞 杀伤机制（×2，均诱导凋亡） (1) 穿孔素/颗粒酶途径 ：Ca²⁺存在→多个穿孔素聚合成孔道→颗粒酶进入靶细胞（丝氨酸蛋白酶）→激活凋亡信号→细胞凋亡。(2) 死亡受体途径 ：CTL表达FasL、分泌TNF-α→结合靶细胞的Fas、TNF-R→激活凋亡信号→细胞凋亡
特异性细胞免疫应答的意义（×3）
意义 要点 ① 抗感染 针对胞内寄生病原体 感染 ② 抗肿瘤 CTL杀伤肿瘤细胞、CK激活巨噬细胞或NK的细胞毒作用等 ③ 免疫病理作用 迟发型超敏反应、移植排斥反应、自身免疫病
活化T细胞的转归
转归 内容 大部分 被抑制、清除（Treg、AICD ） 小部分 形成Tm（记忆T细胞）
B 淋巴细胞与体液免疫应答
一、核心概念
B细胞相关核心概念（高频名词解释）
概念 定义要点 等位排斥 B细胞中一条染色体上的重链/轻链基因重排后，抑制另一条同源染色体上的基因重排 同型排斥 κ轻链基因重排后抑制λ轻链的重排 受体编辑（receptor editing） 一些完成基因重排并成功表达mIgM的B细胞识别自身抗原后未被克隆清除，而是发生RAG基因活化 ，导致轻链VJ基因再次重排，合成新的轻链，替换自身反应性轻链，其BCR获得新特异性 体细胞高频突变 在已完成Ig基因重排的基础上，成熟B细胞在外周淋巴器官生发中心 接受抗原刺激后发生，在编码V区CDR部位 的基因序列发生碱基点突变 。既增加抗体多样性，又导致抗体亲和力成熟 失能（anergy） 某些情况下，未成熟B细胞与自身抗原结合后不被克隆清除，但mIgM表达下调 ，这类细胞仍可进入外周免疫器官，但对抗原刺激不产生应答 Ig亲和力成熟 初次应答时大量抗原可激活表达不同亲和力BCR的B细胞克隆，大多产生低亲和力抗体；当大量抗原被清除、或再次应答仅有少量抗原出现时，表达高亲和力BCR 的B细胞克隆会优先结合抗原得到扩增，最终产生高亲和力抗体 Ig类别转换 B细胞在Ig重链V区基因重排后，可在其子代细胞中保持V区基因不变，而C区基因发生重排 ，从而使Ig类别发生转换。在抗原诱导下发生，Th的CK直接调节Ig转换的类别 。（IgM是最先分泌的抗体，M→G→A→E） 生发中心 见后表
二、B细胞的发育
B细胞发育的主要事件与基因重排
项目 内容 必要条件 骨髓中基质细胞表达的CK和黏附分子 是诱导B细胞发育的必要条件 主要事件 ①功能性BCR表达；②形成B细胞中枢免疫耐受（阴性选择） 基因重排 重组酶识别VDJ基因片段两端的保守序列RSS 、切断、连接、修复DNA。从V、D、J片段中各取1个连在一起，再表达BCR 重组酶（×3） ①重组激活酶基因RAG1/2 →重组激活酶→识别切除重组信号序列RSS；②末端脱氧核苷酸转移酶TdT ：将核苷酸插入到重排时的DNA断端；③DNA外切酶、DNA合成酶 多样性产生机制（×4） ①组合多样性；②连接多样性（连接往往有插入、替换、缺失核苷酸）；③受体编辑；④体细胞高频突变 发育过程 造血干细胞→淋巴样干细胞→pro-B→pre-B→未成熟B→成熟B→活化B→浆细胞/记忆B细胞
B细胞发育各阶段比较（高频）
比较项 pro-B pre-B 未成熟B 成熟B 重链基因 早期DJ重排 ；晚期VDJ重排 VDJ VDJ VDJ 轻链基因 表达Vpre-B、λ5蛋白 的基因 pre-B后期（小pre-B）开始VJ重排 VJ VJ RAG + + − − 膜型重链 − μ（非功能BCR） μ（功能BCR ） μ + δ 表达轻链 − Vpre-B + λ5蛋白 κ或λ κ或λ
△易错 只表达mIgM 是未成熟B细胞的标志；同时表达mIgM/D 是成熟B细胞标志。
B细胞中枢免疫耐受的形成（阴性选择，×3）
机制 结果 未成熟B表面的mIgM结合自身抗原→ ① 导致细胞凋亡→形成克隆清除 ② 受体编辑 →改变BCR特异性 ③ mIgM表达下调→仍能进入外周→对Ag刺激不应答，即失能
三、B细胞的表面分子
BCR复合物
组分 特点 mIg B细胞特征性表面标志 ，单体形式存在；胞质区短，不能转导信号 至胞内。抗原刺激后B细胞分化为浆细胞，浆细胞不表达mIg Igα/Igβ异二聚体（CD79a/CD79b） 属IgSF，胞内区长，含ITAM ，负责转导信号 复合物稳定性 二聚体和mIg的跨膜区都有极性AA，通过静电吸引 形成稳定复合物
B细胞共受体CD19/CD21/CD81
分子 特点 整体作用 促进BCR对Ag的识别和B细胞的活化。三者通过非共价相联形成多分子共受体，增强BCR复合物稳定性，并与Igα/Igβ异二聚体共同传递第一信号（由CD79a/b和CD19传至胞内） CD21 ①即CR2 ，可结合C3d 形成复合物；②是EBV的受体 CD19 胞内区长，传递信号 CD81 4次跨膜，连接CD19、CD21
B细胞的其他表面分子
分子 特点 CD40 （共刺激）组成性表达于成熟B。与T细胞的CD40L 结合是B细胞活化的第二信号 CD80/86（共刺激） 静息B少表达，活化B表达增强；与T细胞的CD28、CTLA-4作用 LFA-1、ICAM-1 黏附分子 CD20 B细胞特异标志 （浆细胞不表达），调节钙离子跨膜流动，从而调节B细胞增殖分化。是治疗性单抗识别的靶分子（美罗华 ） CD22 特异表达于B细胞。胞内段含ITIM ，负调节CD19/21/81共受体 CD32 亚型CD32b即FcγRIIB （结合IgG2），负反馈调节B活化、抗体分泌 CD72 胞内段有2个ITIM 丝裂原受体 介导非特异性多克隆激活
四、B细胞的分类与功能
B1细胞与B2细胞比较（★★★必考）
性质 B1 B2 CD5表达 + − 出现时间 早，胚胎期 晚 部位 腹膜腔、胸膜腔、肠道黏膜 外周淋巴器官 更新方式 自我更新 ，不依赖骨髓细胞由骨髓产生 自发产生Ig 高 低 针对的抗原 碳水化合物类，TI-Ag 蛋白质类，TD-Ag Th辅助 − + 分泌的Ig 低亲和力IgM IgG＞IgM Ig类别转换 − + 特异性 多反应性 特异性高 体细胞高频突变 少或无 高 免疫记忆 少或无 有 功能 属固有免疫细胞 ，在免疫应答早期迅速产生抗体，构成免疫的第一道防线 参与适应性体液免疫应答
△易错 B1细胞约占B细胞的5%–10% 。
B细胞的功能（×3）
功能 要点 ① 产生抗体介导体液免疫应答 抗体具有中和、激活补体、调理、ADCC、参与I型超敏反应的功能 ② 提呈抗原 专职性APC。对可溶性Ag 的提呈尤为重要 ③ 免疫调节功能 产生IL-6、IL-10、TNF-α等。另调节性B细胞（Breg）分泌IL-10、TGF-β等产生负向调节作用
五、B细胞对抗原的应答
对TI抗原的应答（无需Th辅助）
类型 抗原性质 激活特点 应答结果 TI-1抗原 多为细菌多糖、多聚蛋白、LPS 。又称B细胞丝裂原 既可激活BCR，又可激活丝裂原受体；可激活未成熟B细胞和成熟B细胞 产生低亲和力IgM 。单独TI-1抗原作用不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟、Bm形成 TI-2抗原 多为细菌细胞壁、荚膜多糖、鞭毛，具有高度重复的抗原表位 只能激活成熟B细胞 ；应答的主要是B1细胞 。高度重复的抗原表位与B1细胞的mIg广泛交联→激活；过度交联→B1产生耐受 ；抗原表位密度适合可激活B1 产生IgM
BCR识别抗原与TCR识别抗原的区别（×3，高频）
比较项 BCR TCR ① 识别谱 广，可识别蛋白质抗原、多肽、核酸、多糖类、脂类、小分子化合物等 仅识别经APC/靶细胞提呈的pMHC ② 识别表位 能特异性识别完整抗原的天然构象 ，或识别抗原降解暴露表位的空间构象 仅识别顺序表位 （线性肽） ③ APC加工与MHC限制 不需 APC的加工提呈，无MHC限制性 需APC加工提呈，有MHC限制性
△易错 BCR是特异识别，CD79a/b是传递信号 。
B细胞活化的双信号（+第三信号）
信号 内容 第一信号 BCR-CD79a/b与CD19/21/81（共受体）共同传递。BCR识别→Btk等使CD79a/b的ITAM磷酸化 （传递信号）。其中CD19胞质区长，能募集多个含SH2结构域的信号分子；CD21识别与BCR-抗原结合的C3d，交联CD19传递信号；CD81连接CD19、CD21。共受体的作用 ：加强BCR复合物转导的信号，大大降低抗原激活B细胞的阈值 ，显著提高B细胞对抗原刺激的敏感性 第二信号 （多对共刺激信号）最重要的是CD40←→CD40L （CD40L在活化T细胞表面）。△易错 若缺乏第二信号，仅第一信号不能有效激活B，反而导致B失能 第三信号 活化T细胞表达的CK可使B大量增殖（IL-4/5/21等）
T、B细胞相互作用（双向）
方向 内容 ① B细胞可作为APC加工提呈抗原活化T ② 活化T提高B活化的第二信号 结果 T、B之间可形成免疫突触 →结合牢固、CK局限→B细胞高效活化
B细胞的增殖与分化
阶段 内容 活化→增殖 双信号刺激→成熟B细胞完全活化→增殖→①体细胞高频突变、②Ig亲和力成熟、③Ig类别转换→分化为浆细胞、Bm→浆细胞产生大量抗体→体液免疫。Th2、Tfh 在此过程产生的CK有重要作用 生发中心形成 B细胞活化后进入淋巴小结增殖→生发中心（抗原刺激后1周形成 ）。生发中心是B细胞对TD抗原 应答的重要场所
生发中心暗区与明区
分区 细胞与事件 要点 暗区 聚集中心母细胞 （分裂极强、不表达mIg）→形成子代的中心细胞 ；FDC很少 中心母细胞可发生体细胞高频突变 （需抗原诱导、Th辅助），增加BCR多样性、抗体多样性。体细胞高频突变后，B细胞进入明区 明区 扩增的中心细胞进入此区不太聚集，与众多FDC 接触 阳性选择 ：进入明区的中心细胞大多低表达BCR，不能结合FDC表面抗原→凋亡；少部分突变B细胞克隆的BCR亲和力↑、表达抗凋亡蛋白→存活。→抗体亲和力成熟、类别转换
FDC与Tfh（高频）
细胞 特点与功能 FDC（滤泡树突状细胞） ①不来源于骨髓 ，不表达MHC II类分子 →无抗原提呈能力；②高表达FcR、CR→结合抗原-抗体(-补体)复合物→形成串珠状小体→B细胞可识别或内吞；③可将各种抗原浓缩、滞留在细胞表面并维持数年 ；④BCR识别结合FDC滞留的抗原后→体细胞高频突变、亲和力成熟；⑤FDC可激发体液免疫应答、维持Bm Tfh（滤泡辅助性T细胞） 产生IL-21 ，少量IL-4、IFN-γ，是辅助B细胞应答的关键细胞
B细胞的转归
转归 特点 ① 分化为浆细胞 不表达BCR、MHC II类分子 →与抗原无反应、不能与Th相互作用。大部分迁入骨髓，较长时间持续产生抗体② 分化为Bm（记忆B细胞，少部分） 大部分Bm离开生发中心进入血液参与再循环
六、体液免疫应答规律
初次应答与再次应答比较（★★★必考）
比较项 初次应答 再次应答 定义 抗原初次刺激机体引起的应答 初次应答形成的记忆细胞再次接触相同抗原刺激产生的迅速、高效、持久的应答 分期 ×4阶段：潜伏期、对数期、平台期、下降期 无明确分期的四阶段描述 潜伏期 长 短 抗体浓度增加速度 慢 快 抗体数量/效价 少、低 平台高、维持久 抗体亲和力 低 高 诱发所需抗原量 大 小 主要抗体类型 早期IgM为主 主要产生高亲和力IgG
固有免疫系统的组成与应答
一、核心概念
固有免疫核心概念（高频名词解释）
概念 定义要点 固有免疫应答 机体固有免疫细胞和分子在识别病原体、体内衰老畸变细胞等抗原性物质后，迅速活化吞噬、杀伤、清除病原体或体内非己抗原性异物，产生非特异性防御、监视、自稳 等保护作用的过程，又称为非特异性免疫应答 模式识别受体PRR 存在于吞噬细胞和DC等多种免疫细胞膜表面、细胞器膜上、血清中 ，能够直接识别病原体及其产物、凋亡衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构 的受体。包括膜型PRR （甘露糖受体MR、清道夫受体SR、Toll样受体TLR）和分泌型PRR （血清中，如MBL、CRP、LBP） 病原体相关模式分子PAMP 病原体或某些产物中所共有的高度保守 的、能被PRR识别结合的特定分子，包括LPS、肽聚糖、甘露糖、dsRNA 等，在病原体上广泛分布，但不表达于正常细胞
△易错 缩写：MBL—甘露糖结合凝集素；CRP—C反应蛋白；LBP—脂多糖结合蛋白。
二、固有免疫的组成
固有免疫屏障（笔记开篇框架）
类别 内容 皮肤黏膜屏障 ①物理屏障；②化学屏障（皮肤黏膜分泌的杀菌物质）；③微生物屏障 体内屏障 ①血脑屏障 ；②血胎屏障
固有免疫细胞一览
类别 细胞 吞噬细胞 单核巨噬细胞、中性粒细胞 抗原提呈细胞 树突状细胞（DC） 杀伤细胞 NK 固有样淋巴细胞 NKT、γδT、B1细胞 其他 肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞
△易错 共同特点：不表达特异性抗原受体 ，而是表达PRR （有限多样性识别共有的特定结构）。
巨噬细胞（MΦ）的受体、杀伤机制与功能（★★★必考）
项目 内容 来源与分化 单核细胞在血中短暂停留，进入表皮棘层分化为朗格汉斯细胞 ；进入组织器官分化为MΦ 分类 定居MΦ （课本命名，P120）、游走MΦ （广泛分布于CT）表面受体（×3） (1) PRR ：甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体→介导吞噬；(2) 调理性受体 ：FcγR、C3bR、C4bR→抗体/补体调理促进吞噬；(3) CK-R ：趋化蛋白1-受体、IFN-γ、M-CSF等→募集MΦ到感染/炎症灶杀伤机制（×2） (1) 氧依赖杀菌系统 ：ROI、RNI→活性氧、NO杀菌；(2) 非氧依赖杀菌系统 ：胞内乳酸堆积、溶菌酶、抗菌肽等杀菌生物学功能（×5） ①杀伤清除病原体（吞噬后胞内杀伤，两种机制）；②杀伤胞内寄生菌、肿瘤等靶细胞；③参与炎症反应；④作为专职性APC 进行抗原提呈；⑤免疫调节作用
中性粒细胞
项目 内容 杀伤机制 氧依赖系统、非氧依赖系统；MPO（髓过氧化物酶）杀菌系统（特有） 表面受体 趋化因子受体（C5aR、IL-8R ）、PRR、调理性受体→强趋化、吞噬能力强
树突状细胞DC的两大亚类
亚类 特点 ① 经典DC（cDC） 未成熟DC ：高表达TLR、调理受体、趋化因子受体 ，低表达MHC II分子 ；摄取Ag能力强、提呈弱。成熟DC ：高表达MHC II分子、共刺激分子 ；摄取Ag能力弱、提呈强。（两者相反）② 浆细胞样DC（pDC） 低表达上述受体；细胞器膜高表达TLR7/9 ，识别病毒，产生大量I类干扰素（IFN-α） ，参与抗病毒固有免疫
NK细胞（★★★必考）
项目 内容 来源 来自淋巴样干细胞 （和T、B一样）；其他固有免疫细胞来自髓样干细胞 表面分子 TCR⁻BCR⁻CD3⁻mIg⁻CD56⁺CD16⁺ 识别方式 无特异性抗原受体 ，通过活化性受体、抑制性受体 识别：活化性受体结合配体后激活NK发挥杀伤作用，抑制性受体相反特点 无需Ag预先致敏（但要活化） ，可直接杀伤肿瘤细胞、被感染靶细胞；具ADCC效应 ；分泌CK，抗感染+免疫调节
NK细胞的活化性受体与抑制性受体（高频对比）
分类 受体 结构基础 ① 识别MHC I类分子 (1) 杀伤细胞免疫球蛋白样受体KIR （属IgSF）：胞质区较长 含ITIM →抑制性受体（KIR2DL、KIR3DL ）；胞质区较短 （本身不转导），靠DAP12含ITAM →活化性受体（KIR2DS、KIR3DS ）长=抑、短=活 (2) 杀伤细胞凝集素样受体KLR ：异二聚体，CD94+NKG2 。胞质区长含ITIM→抑制性受体（CD94/NKG2A ）；胞质区短，靠DAP12含ITAM→活化性受体（CD94/NKG2C ）同上 ② 识别非MHC I类分子 (1) NKG2D ：不与CD94结合 。胞质区短，本身不转导，靠DAP10的ITAM 。可识别MICA、MICB ，有助抗肿瘤— (2) 自然细胞毒性受体NCR ：NK细胞特有表面标志 ，活化性受体—
NK细胞识别自身与非己的机制
状态 机制 结果 生理条件 自身细胞正常表达MHC I类分子，抑制性受体占优势 NK不杀 自身 病毒感染、细胞癌变 靶细胞表面MHC I类分子表达下调↓ （"丢失自我"）；同时可被NK识别的一些非MHC I类分子表达上调↑ （"诱导自我"） 活化性受体占优势 →杀伤
NK杀伤机制（×3） ：①穿孔素/颗粒酶途径；②FasL/Fas途径 （FasL在NK上）；③TNF-α/TNFR-1途径 。
固有样淋巴细胞（NKT、B1、γδT）
细胞 特点 NKT 既表达NK细胞标志CD56，又表达T细胞标志TCR-CD3复合体 。可直接识别CD1提呈的磷脂、糖脂类抗原 →迅速活化应答。IL-12、IFN-γ等CK→激活迅速应答。通过穿孔素/颗粒酶、FasL/Fas途径 杀伤，或分泌CK诱导T。参与体液、细胞免疫应答，增强抗感染、抗肿瘤作用B1 分布于胸膜腔、腹膜腔、肠道固有层 （见前B细胞部分） γδT 皮肤黏膜局部参与早期抗感染、抗肿瘤免疫的主要效应细胞 。不识别MHC提呈的抗原 ，直接识别：①肿瘤细胞表面的MICA、MICB分子 ；②病毒的糖脂、磷脂类抗原 ；③感染细胞表面的热休克蛋白 ；④感染细胞表面CD1分子提呈的糖脂或磷脂类抗原
三、固有免疫分子
固有免疫分子一览（★高频）
分子 要点 ① 补体系统 旁路途径、MBL途径 ；调理素C3b、C4b ；趋化中性粒的C5a 等② 细胞因子 干扰素IFN-α/β→抗病毒 ；趋化因子IL-8、MCP-1、MIP-1α→募集活化吞噬细胞 ；促炎因子IL-1、IL-6、TNF-α/β ；抗炎因子IL-10、TGF-β→调控炎症 ③ 抗菌肽、防御素 小分子阳离子蛋白 （6个Cys形成3对二硫键 ）。①形成跨膜通道直接杀病原体 ；②趋化 作用；③免疫调节 作用 ④ 溶菌酶 不耐热碱性蛋白 ；破坏G⁺菌 胞壁肽聚糖⑤ 乙型溶素 耐热碱性多肽 ；作用于G⁺菌细胞膜 ⑥ 急性期蛋白 炎症起始阶段浓度迅速改变，多由肝脏合成 ，受促炎因子调控。如CRP、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白SAP、甘露糖凝集素MBL
四、固有免疫应答
固有免疫应答特点（×4）
特点 内容 ① 直接识别 通过PRR、有限多样性抗原识别受体直接识别病原体及其产物、感染细胞、肿瘤细胞等 ② 趋化募集 迅速发挥免疫效应，不必经历克隆扩增分化 等过程 ③ 参与适应性免疫应答的全过程 产生CK调控 ④ 时间短 不产生免疫记忆细胞，细胞寿命短，维持时间短
固有免疫应答的三个作用时相（★★★必考）
时相 时间 主要事件 ① 即刻固有免疫应答阶段 感染后0–4h 中性粒细胞是主要效应细胞 ② 早期诱导的固有免疫应答阶段 4–96h 趋化募集；B1产生IgM ③ 适应性免疫应答启动阶段 96h后 未成熟DC迁移到外周免疫器官→……
固有免疫应答 vs 适应性免疫应答（★★★必考）
比较项 固有免疫应答 适应性免疫应答 细胞组成 皮肤黏膜上皮、吞噬细胞、DC、NK、NKT、γδT、B1 αβT、B2、APC 效应分子 补体、CK、抗菌肽等、穿孔素/颗粒酶、FasL 特异性抗体 、CK、穿孔素/颗粒酶、FasL作用时相 主0–96h 96h后 识别受体 PRR、有限多样性抗原识别受体 特异性抗原识别受体（有基因重排 ） 作用特点 非特异识别，抗原识别谱广；不需克隆扩增分化 即发挥效应 识别抗原有高度特异性 ；经克隆扩增分化 发挥免疫效应 维持时间 无免疫记忆 ，时间较短有免疫记忆 ，时间较长
固有免疫应答与适应性免疫应答的关系（×4）
关系 内容 ① 启动 适应性免疫应答 DC是启动者 ② 调节 适应性免疫应答的类型、强度 — ③ 协助 效应T进入感染或肿瘤发生部位 黏附分子、趋化因子 ④ 协同 效应T和抗体发挥免疫效应 —
免疫耐受
一、核心概念
免疫耐受核心概念（高频名词解释）
概念 定义要点 免疫耐受 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原 的特异性低应答或无应答现象。高度特异性 免疫缺陷 非特异性 低应答或无应答状态（与免疫耐受的根本区别）耐受原表位 能诱导Treg活化 的抗原表位。因Treg活化，抑制Th ，导致免疫耐受，不能产生抗体 中枢耐受 胚胎期及出生后未成熟 的T、B细胞在中枢免疫器官（胸腺和骨髓） 内发育过程中，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受 外周耐受 在外周免疫器官 ，成熟 的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受 免疫忽视 免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原 不发生免疫应答的现象（生理屏障、低水平低亲和力） 免疫豁免部位 将同种异体组织移植到机体某些部位不会诱导排斥反应，移植物能长久存活，如脑、眼前房、胎盘
免疫耐受的特点（×6）
序号 内容要点 ① 针对特异性抗原 ，具有免疫特异性 ② T、B细胞不能被激活 ③ 不产生特异免疫效应细胞 ④ 不能执行正免疫效应 ⑤ 不影响 适应性免疫应答的整体功能 ⑥ 与正免疫应答一样是免疫系统的重要功能组成
二、免疫耐受的形成
先天耐受（胚胎期、新生期接触抗原）
项目 内容 基本规律 未成熟 的T、B遭遇抗原刺激，无论是自身抗原还是外来抗原，都会形成耐受 。出生后再遇相同的抗原，免疫系统不应答或不易应答Owen（1945） 异卵双胎小牛胎盘血管融合 →红细胞嵌合体（血型嵌合）→皮肤不排斥 Medawar CBA小鼠骨髓输给A品系小鼠实验（P130）→获得性耐受 Burnet克隆选择学说 在胚胎发育期，不成熟的免疫应答细胞接触自身抗原后，会发生克隆清除 ，从而形成对自身抗原的耐受
后天耐受——抗原因素（×5，高频）
因素 要点 ① 抗原剂量 低带耐受 ：剂量过低，不足以诱导T、B细胞应答；高带耐受 ：剂量过高，引起细胞凋亡或诱导Treg活化，抑制免疫应答（详见下表7-5）② 抗原类型及剂型 蛋白聚体 易被APC摄取提呈；蛋白单体 易诱导耐受。可溶性抗原多为单体 ；与佐剂 联合使用，则易被APC摄取提呈活化T③ 抗原免疫途径 诱导耐受由易到难：口服→静脉注射→腹腔注射→皮下、肌肉注射 。口服抗原 ：诱导胃肠道局部黏膜免疫效应，产生sIgA ，但导致全身免疫耐受 ；皮下、肌肉注射 ：疫苗注射首选，易活化APC ④ 抗原持续存在 有利于维持耐受 ⑤ 抗原表位特点 耐受原表位 （见名词）。鸡卵溶菌酶HEL蛋白N端表位诱导Treg活化，C端诱导Th活化 ；去除N端才能使Th活化诱导免疫应答
低带耐受 vs 高带耐受（★★★必考表格）
比较项 低带耐受 高带耐受 诱生抗原 小剂量TD-Ag 大剂量TD-Ag或TI-Ag 参与细胞 T T、B 产生速度 快，1天 慢，8–15天 持续时间 久，120–135天 短，40–50天
△易错 注：(1) TD-Ag在低剂量、高剂量都可诱导耐受；(2) T细胞耐受所需抗原量小、发生快、持续久 。
后天耐受——机体因素（×3）
因素 要点 ① 年龄及发育阶段 越成熟越难诱导免疫耐受 ② 生理状态 免疫抑制措施的作用：处于抑制状态的免疫系统容易诱导耐受 ③ 遗传背景 —
三、免疫耐受的机制
中枢耐受机制——阴性选择
细胞 机制 ① T细胞中枢耐受 单阳性细胞阶段 ：识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡 。注：(1) 部分自身反应性T会发育成nTreg ；(2) 自身抗原中的组织特异抗原 如何形成耐受：自身免疫调节因子AIRE 是一种转录调控分子，可驱使一些组织特异抗原在胸腺髓质上皮细胞mTEC 异位表达→异位表达的组织特异抗原可直接由mTEC提呈给T，或mTEC凋亡后被胸腺DC摄取交叉提呈 给T。AIRE基因缺陷 可使针对组织特异抗原的自身反应性T逃脱阴性选择，从而导致自身免疫病 ② B细胞中枢耐受 见B细胞发育部分（受体编辑、克隆清除、失能、克隆忽视）
外周耐受机制（×5，★★★必考）
机制 内容 ① 克隆清除 缺第二信号 ：高浓度、高亲和力组织特异性自身抗原→经APC提呈→为T提供第一信号 ，但不能提供第二信号 →T凋亡；同理，高水平自身抗原→BCR广泛交联→但缺乏T的辅助信号 →B凋亡② 免疫忽视 低浓度、低亲和力不足以活化相应T、B ③ 克隆失能 在外周，自身反应性T、B常以克隆失能 状态存在（详见下表7-9） ④ 免疫调节细胞的作用 Treg 抑制作用对防止自身反应性T不适当活化相当重要，主要通过分泌IL-10、TGF-β 等发挥抑制功能。另有Breg、调节性DC 等⑤ 免疫隔离部位的抗原 见下表7-10
克隆失能（T失能 vs B失能）
细胞 失能原因 T失能（×3） (1) 自身组织（外周）抗原浓度低→刺激信号弱→T细胞不活化；(2) APC等表达共刺激分子（B7、LFA-1及CD40 等）异常→提供第二信号不足 （iDC 即不成熟DC）；(3) 活化T细胞（自身反应性）表达CTLA-4 →与B7分子结合→抑制性信号 →T细胞不活化 B失能（×3） (1) 自身抗原特异性T失能→B不能被有效活化；(2) 失能B细胞寿命较短，高表达Fas →易凋亡；(3) B长期暴露于可溶性抗原→蛋白单体不能使BCR交联 →失能
免疫隔离部位（免疫豁免）的原因
序号 内容要点 (1) 脑、眼、胎盘生理屏障 (2) 局部微环境诱导免疫偏离 ，促进Th2型反应 (3) 表达FasL ，诱导Fas表达淋巴细胞发生凋亡 (4) 抑制性细胞因子（TGF-β为主） 、PD-L1 的表达抑制T
△易错 关于胎盘 ：血胎屏障、绒毛膜滋养细胞高表达HLA-G分子 （结合NK等的抑制性受体）、母胎界面高表达吲哚胺双氧合酶 （抑制T细胞反应）→遗传有父亲MHC分子的胎儿不被排斥 。
四、免疫耐受与临床
免疫耐受与临床关系
类别 内容 生理性免疫耐受 对自身组织抗原不应答，不发生自身免疫病 病理性免疫耐受 HBV等慢性感染、肿瘤 （免疫系统对病原体/肿瘤耐受→疾病迁延）建立免疫耐受 防移植排斥、治疗自身免疫病、治疗超敏反应性疾病
诱导免疫耐受的方法（×6）
序号 内容要点 ① 口服免疫原 ，建立全身的免疫耐受② 自身抗原肽拮抗剂 的使用③ 阻断共刺激信号 ：CTLA-4融合蛋白、抗CD40L抗体④ 诱导免疫偏离 ：诱导Th2，抑制Th1和Th17⑤ 骨髓和胸腺移植 ⑥ 过继输入抑制性免疫细胞
打破免疫耐受的方法（×5，肿瘤免疫治疗思路）
序号 内容要点 ① 阻断免疫抑制分子 ：CTLA-4、PD-1的封闭抗体② 激活共刺激信号 ：CD40、4-1BB、OX-40③ 减少Treg数量或抑制其功能 ④ 增强DC的功能 ⑤ 细胞因子及其抗体的合理使用
免疫调节
一、分子水平的免疫调节
抗体的负反馈调节（★★★必考）
项目 内容 基本规律 特异性抗原刺激产生的抗体可对体液免疫应答产生抑制作用 机制（×3） (1) 形成IC ，调理促进吞噬使抗原迅速清除 ，降低抗原的刺激作用；(2) 特异性IgG与BCR竞争性结合抗原 ；(3) 受体交联效应 ：IC通过抗原成分结合BCR ，抗体成分Fc段结合B细胞的FcγRIIb ，产生抑制信号 ，终止B增殖分化和产生抗体
独特型的免疫调节
项目 内容 网络组成 Ab1 （抗原刺激产生的抗体）→其独特型作为抗原诱导Ab2 （抗独特型抗体）→再诱导Ab3 （抗抗独特型抗体）意义 构成独特型网络 ，对免疫应答进行调节（详见独特型抗原部分，P137）
炎症因子的调节
项目 内容 正向 TLR（PRR中的Toll样受体）与PAMP结合 后，诱导多种促炎因子 （IL-6、IL-1、TNF-α ）产生，清除病原体负向 过量的炎症介质 导致免疫系统启动调节TLR信号 ，抑制炎症介质的释放，终止炎症反应
补体的免疫调节（×3）
作用 机制 ① 促进吞噬细胞的吞噬作用 调理素C3b、iC3b、C4b ② 促进B细胞的活化 C3d、C3dg、C3b、iC3b 形成抗原-抗体-补体复合物结合CD21（CR2） ③ 促进APC的抗原提呈效率 抗原-抗体-C3b 复合物结合APC表面CR1
△易错 补体系统自身存在负反馈机制 （补体调节蛋白），抑制补体过度活化。
激活受体（ITAM）vs 抑制受体（ITIM）（★★★必考）
比较项 激活受体 抑制受体 模体 ITAM （免疫受体酪氨酸激活 模体）ITIM （免疫受体酪氨酸抑制 模体）招募的酶 PTK （蛋白酪氨酸激酶）PTP （蛋白酪氨酸磷酸酶）信号 启动激活信号 转导抑制激活信号 转导
PTK、PTP起作用的前提（×2） ：①聚集到细胞膜内侧受体跨膜区附近 ，过程依赖ITAM、ITIM；②含酪氨酸残基（Y） ，磷酸化后与SH2结构域 结合。
△易错 极重要 ：ITIM的招募和激活往往在免疫细胞活化之后 。既保证正向信号充分发挥作用，又使得免疫应答通过负向信号保持在适当范围。没有激活就没有抑制 。
各种细胞的激活性与抑制性受体（★★★必考表格）
细胞 激活性受体 抑制性受体 T TCR、CD28、（ICOS） CTLA-4、PD-1 B BCR FcγRIIb NK NCR、CD16 KIR2DL、KIR3DL、CD94/NKG2A 肥大细胞 FcεRI FcγRIIb γδT TCR CD94/NKG2A
各细胞抑制性受体的要点
细胞 要点 ① T细胞 抑制作用的共刺激分子CTLA-4、PD-1 。CD28、CTLA-4的配体都是B7 ，但CD28组成性表达 ，CTLA-4在T细胞激活后24小时被诱导表达 ，且亲和力＞＞CD28 ；一旦CTLA-4激活，便可取代CD28 。注：肿瘤免疫疗法：Anti-PD-L1 Antibody ② B细胞 BCR是活化性受体，FcγRIIb是抑制性受体 。FcγRIIb发挥抑制作用需要与BCR发生交联 ；参与交联的可以是：抗BCR的IgG抗体、抗原-抗体复合物 。体内出现抗抗体 ：B细胞充分激活、克隆扩增，BCR或相应抗体大量出现，超过免疫系统感知阈值 ，它们将被视为以特定独特型为表位 的自身抗原，产生抗抗体 ③ NK细胞 见固有免疫部分（KIR、KLR、NKG2D） ④ 肥大细胞 活化性受体为FcεRI ；抑制性受体同B细胞为FcγRIIb
二、细胞水平的免疫调节
Treg的免疫调节机制（×5）
序号 内容要点 ① 活化后抑制T活化增殖（竞争消耗IL-2 ） ② 抑制效应T表达IL-2等CK ③ 对靶细胞接触抑制 ，及IL-10和TGF-β 细胞因子的抑制作用 ④ 颗粒酶/穿孔素 介导效应T、APC裂解⑤ 减弱共刺激信号、抑制抗原提呈，对APC负向调节
△易错 Treg具有免疫失能性、免疫抑制性 两大功能。
Th1与Th2的相互调节（★★★必考）
项目 Th1 Th2 功能 细胞免疫 ，抗胞内 微生物感染，参与移植物的排斥 B细胞增殖 ，抗体产生 ，超敏反应 分泌CK IFN-γ、TNF、IL-2 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13 相互抑制环路 Th1→IFN-γ→T-bet （Th1亚群专一性TF）→IFNG基因转录↑，IL-4基因转录↓ Th2→IL-4→Gata-3 （Th2亚群专一性TF）→IL-4基因转录↑，IFNG基因转录↓
△易错 Th1、Th2分泌不同的细胞因子，成为功能上相互拮抗的适应性调节T细胞群 。
△易错 Th17 （P141）：分泌IL-17等，参与固有免疫、炎症、自身免疫病。
其他形式的免疫调节
形式 要点 AICD 活化诱导的细胞死亡，反馈性终止免疫应答 免疫-内分泌-神经系统的调节 三大系统通过网络相互调节（P142–143） 遗传控制 MHC多态性制约T的活化
第十一章 黏膜免疫（课本补充）
一、黏膜免疫系统的组成
黏膜免疫系统的组织结构与屏障（课本补充）
层次 组成与功能 黏膜免疫系统的组织结构 由黏膜上皮、固有层、黏膜相关淋巴组织（MALT） 构成；是人体最大的免疫器官——黏膜表面积逾 300 m² ，是病原体入侵的主要门户 黏膜组织屏障 ①物理屏障 ：上皮细胞间的紧密连接、黏液层、纤毛摆动；②化学屏障 ：黏液中的分泌型 IgA（sIgA） 、溶菌酶、防御素、乳铁蛋白；③微生物屏障 ：正常菌群竞争黏附位点与营养，抑制致病菌定植 MALT 包括鼻相关淋巴组织（NALT）、支气管相关淋巴组织（BALT）、肠相关淋巴组织（GALT） （Peyer 斑、阑尾、孤立淋巴滤泡）；由M 细胞（微褶细胞） 摄取腔内抗原并转运给固有层 DC 与淋巴细胞
黏膜免疫细胞及其功能
细胞 部位与功能 黏膜上皮内淋巴细胞（IEL） 位于上皮细胞之间，约 80% 为 CD8+ T 细胞 ，其中 γδ T 细胞 比例高；直接杀伤感染细胞、分泌 CK、维持上皮屏障完整 黏膜固有层淋巴细胞（LPL） 含 CD4+ T 细胞、B 细胞（以 IgA+ 浆细胞为主）、巨噬细胞、DC ；固有层浆细胞产生的 IgA 二聚体 经上皮细胞转运至肠腔成为 sIgA 肠黏膜 DC 通过树突延伸穿越上皮"取样"肠腔抗原；诱导耐受 （分泌 IL-10、TGF-β，诱导 Treg）或在病原体入侵时驱动 Th17 应答
二、黏膜免疫耐受与稳态、黏膜相关疾病
黏膜免疫耐受与黏膜相关疾病
项目 要点 口服耐受 经口摄入可溶性抗原后诱导的全身性免疫低反应 ；机制为 Treg 分化（TGF-β、IL-10）、克隆无能、克隆清除 ；"口服耐受"用于自身免疫病的实验性治疗 共生菌的作用 肠道正常菌群提供抗原刺激、促进 IgA 产生与 Treg 分化 ，是黏膜免疫稳态的核心；菌群失调与过敏、IBD 相关 黏膜感染 细菌：霍乱弧菌（CT 肠毒素）、志贺菌；病毒：脊髓灰质炎、轮状病毒、流感（均经黏膜入侵） 炎性肠病（IBD） 克罗恩病、溃疡性结肠炎 ；机制：遗传易感（NOD2 ）+ 肠屏障受损 + 菌群失调 + Th1/Th17 过度应答，Treg 功能不足
超敏反应 · 自身免疫病 · 免疫缺陷病
一、核心概念
免疫疾病核心概念（高频名词解释）
概念 定义要点 超敏反应 又称为变态反应 ，是指机体对某些抗原初次应答 后，再次 接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱 或组织细胞损伤 为主的特异性 免疫应答 变应原 能诱导机体产生IgE ，引起I型超敏反应 的物质 特应性个体 某些人在接触环境中的普通抗原 刺激后容易发生I型超敏反应（有明显个体差异和遗传倾向 ） Arthus反应 实验性局部III型超敏反应 。马血清皮下反复免疫家兔数周后，会在注射局部出现红肿、出血、坏死 等剧烈炎症反应。机制是马血清反复免疫可诱导机体产生大量抗体 ，再次注射马血清后，血中抗体与局部抗原在血管壁 相遇形成IC沉积 ，引起局部血管炎 自身免疫 免疫系统对自身细胞或自身成分发生免疫应答的能力 ，存在于所有个体 ；低水平、短时间 自身免疫病AID 某些内因或外因的诱发下，自身免疫耐受状态被打破 ，持续迁延的自身免疫对自身抗原产生了异常的高水平持续 的免疫应答，造成自身细胞、组织破坏损伤，导致的临床病症 隐蔽抗原/隔离抗原 存在于免疫隔离部位 的自身抗原成分，如精子、眼晶状体、神经髓鞘磷脂碱性蛋白 等 类风湿因子RF 抗原性发生变化的自身IgG ，可刺激机体产生针对此IgG的IgM类自身抗体（抗抗体） ，称为RF。RF和变性的自身IgG结合形成IC 引发类风湿关节炎 等多种自身免疫病分子模拟 有些微生物与人体细胞或细胞外成分有相似的抗原表位 ，在感染人体后针对此微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或相似抗原表位的自身成分 优势表位/原发表位 一个抗原分子众多表位中首先 激发免疫应答的表位 隐蔽表位/继发表位 隐藏于抗原内部或密度较低 ，是一个抗原分子众多表位中后续 刺激免疫应答的表位表位扩展 免疫系统先针对优势表位 发生免疫应答，如果未能及时清除抗原 ，可相继对隐蔽表位 发生免疫应答 免疫缺陷病IDD 由于遗传因素或其他原因 造成免疫系统先天发育不良或后天损伤 导致的免疫成分缺失、免疫功能障碍所引起的临床综合病症。分为原发性PIDD 和获得性AIDD 两大类
二、超敏反应
四型超敏反应总览（★★★必考核心大表）
比较项 I型 II型 III型 IV型 特点 速发型 ；生理功能紊乱，不引起组织损伤！ 细胞毒型 IC型、血管炎型 迟发型 介导 IgE IgG、IgM IgG、IC沉积 T细胞 机制 变应原初次进入→诱导B产生IgE →IgE的Fc段结合肥大/嗜碱性粒细胞的FcεRI 使其致敏 →变应原再次 进入→与致敏细胞表面多个IgE结合使其交联 →启动活化信号→分泌活性物质→平滑肌收缩、血管扩张且通透性↑、腺分泌↑ 抗体与靶细胞表面 相应抗原结合→活化补体（经典途径）、ADCC（NK、巨噬细胞） →破坏细胞 抗原、抗体形成中等大小IC不易被清除 →沉积于毛细血管基底膜 →激活补体（C3a、C5a ）、中性粒细胞聚集 （溶酶体酶）、活化血小板 等→血管炎症性组织损伤 "过量的细胞免疫 "：Th1释放CK活化CTL和巨噬细胞 导致局部组织损伤；CTL也可直接识别杀伤靶细胞 ；Th2释放CK和趋化因子 ，活化嗜酸性粒细胞 ，分泌细胞毒性分子和炎症介质致组织炎性损伤 病例 药物/血清过敏性休克 ；过敏性鼻炎/哮喘、枯草热、食物过敏、荨麻疹、湿疹、血管神经性水肿 输血反应、新生儿溶血症（Rh）、自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减少症、肺出血-肾炎综合征、Graves病 （属甲亢）Arthus反应、血清病、肾小球肾炎、类风湿关节炎RA、系统性红斑狼疮SLE Th1/CTL ：接触性皮炎、结核性损伤 ；Th2 ：慢性哮喘、慢性变应性鼻炎 ；另：实验性变态反应性脑脊髓炎EAE
I型超敏反应的特点（×4）
序号 内容要点 ① 由IgE 介导，肥大、嗜碱性粒细胞 释放的活性物质引起的局部/全身反应 ② 发生快、消退快 ③ 常引起生理功能紊乱，但不引起组织损伤 ④ 具有明显个体差异和遗传倾向 （特应性个体）
I型超敏反应参与的主要成分（×3）
成分 要点 ① 变应原 (1) 药物、化学性变应原 ：半抗原-载体效应，仅具抗原性 ；(2) 吸入性 变应原；(3) 食物 变应原；(4) 酶类 物质 ② IgE及其受体（FcεR） IgE主要由黏膜下的B细胞（浆细胞）产生 ；IgE产生依赖IL-4 ，变应原刺激的Th2型反应 产生大量IL-4；IgE为亲细胞抗体 ，且血中含量最少 ；可在不结合抗原 的情况下就与肥大、嗜碱性粒细胞的FcεRI 结合，使其致敏 。IgE受体 ：高亲和力FcεRI （主肥大、嗜碱性粒高表达）、低亲和力FcεRII （广泛表达）。FcεRI是四聚体 ，类似BCR的共受体③ 细胞 肥大细胞 （高表达FcεRI，位于CT近血管处；组胺H4-R 、分泌IL-5 ）；嗜碱性粒细胞 （高表达FcεRI，位于外周血；组胺H2-R、C3aR、C5aR ，分泌IL-4 ）；嗜酸性粒细胞 （主要在黏膜上皮下CT ，循环血中少量；激活后表达FcεRI并脱颗粒释放活性物质）。均含嗜碱性颗粒，颗粒含肝素、白三烯LT、组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子 等。△易错 嗜酸性粒细胞释放的物质含组胺酶、芳基硫酸酯酶 ，能灭活组胺、LT，对I型超敏反应起负调节 作用
I型超敏反应释放的生物活性介质（高频分类）
分类 介质 作用 ① 预先合成（颗粒内） 组胺 （4种受体H1~4）H1 ：肠道、支气管平滑肌收缩 ；小静脉通透性↑ ；杯状细胞分泌↑ 。H2 ：血管扩张且通透↑ ；外分泌腺↑；抑制脱颗粒 （肥大、嗜碱性粒）。H4 ：趋化 作用（肥大细胞）激肽酶 酶解血浆的激肽原 成为有活性的激肽 。缓激肽 ：刺激平滑肌收缩→支气管痉挛 ；毛细血管扩张且通透↑ ；趋化嗜酸性粒细胞、中性粒细胞 ② 新合成 PGD2 支气管平滑肌收缩、血管扩张且通透↑ LT（LTC4/LTD4/LTE4） 引起迟发相反应 PAF（血小板活化因子） 参与迟发相 CK（IL-1、TNF-α；IL-4/13） 参与炎症
△易错 主要作用 ：平滑肌收缩（支气管）、血管扩张且通透性↑、腺体分泌↑ 。
I型超敏反应的两个时相
时相 时间 主要介质 表现 ① 速发相 接触变应原后数秒内 ，持续数小时 组胺、PG 平滑肌收缩、血管扩张且通透性↑、腺分泌↑ ② 迟发相 刺激后4–6h ，持续数天 LT、PAF、CK 细胞浸润 & 炎症反应 。细胞包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、Th2、嗜碱性粒细胞 等
I型超敏反应的防治原则（★★★高频）
原则 内容 ① 查明变应原，避免接触 皮试 （稀释→注射皮下→观察红晕）、P-K试验 ② 脱敏治疗（×2） (1) 异种免疫血清脱敏 ：小剂量、短间隔、多次 注射抗毒素血清，暂时性 ；(2) 特异性变应原脱敏疗法 ：小剂量、长间隔、反复多次 皮下注射变应原③ 药物防治 阿司匹林 （抑制PGD2生成）、色甘酸钠 、肾上腺素 、异丙肾上腺素、前列腺素E、甲基黄嘌呤、氨茶碱 等。作用环节：(1) 干扰合成、释放；(2) 拮抗生物活性介质；(3) 改善效应器官反应性④ 免疫生物疗法 如IL-12下调IgE产生 （IL-4的拮抗剂）
II型超敏反应靶细胞表面抗原（×4）
类型 举例 ① 血细胞表面同种异型抗原 ABO血型抗原、Rh抗原、HLA抗原 ② 外源性抗原与正常组织抗原的共同抗原 链球菌胞壁成分与心脏、关节 ③ 改变的自身抗原 感染、理化因素 ④ 结合在自身组织细胞表面的药物抗原或IC —
II型超敏反应常见疾病补充
疾病 机制 ① 输血反应 供血者RBC表面血型抗原 与受者血清的天然抗体IgM 结合激活补体溶血 ② 新生儿溶血症 血型为Rh阴性 （很少人）的母亲接受Rh阳性RBC 刺激后（输血、流产、分娩等），可产生抗Rh的IgG抗体 ；再次妊娠且胎儿为Rh阳性 ，Rh抗体可通过胎盘 进入胎儿溶血 。全身换血 可治疗 ③ 引起细胞功能紊乱 弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病） 、重症肌无力 （抗Ach受体的抗体）
III型超敏反应（高频）
项目 内容 特点 血管炎性 ，中等大小IC 沉积于毛细血管基底膜 ，激活补体（C3a、C5a 等趋化中性粒），并在中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞 参与下，引起以充血水肿、局部坏死、中性粒细胞浸润 为主的炎症反应和组织损伤IC沉积的因素（×4） ① IC的大小 ：中等大小 容易沉积；② 清除IC的能力 ：调理吞噬、免疫黏附作用清除（吞噬细胞、补体）；③ 血管通透性增加 有利于沉积；④ 血流动力学 ：血管内高压、涡流 易沉积。常沉积于肾小球基底膜、关节滑膜 等处 如何引起组织损伤（×3） ① 补体 ：经典途径激活补体，产生C3a、C5a ，可使肥大细胞释放组胺等，趋化中性粒细胞 到沉积部位；② 中性粒细胞 ：吞噬IC同时释放多种溶酶体酶 ；③ 嗜碱性粒细胞（释放PAF）、血小板 ：PAF使血小板聚集 促进血栓 形成，引起局部出血坏死
△易错 正常情况下IC通过单核巨噬细胞 吞噬清除抗原性异物。
IV型超敏反应——Th1释放的CK及其作用
CK 作用 MCP-1 趋化单个核细胞 （淋巴、巨噬细胞）到抗原部位TNF-α、LTα 局部血管内皮CAM表达↑ ，促进单个核细胞聚集 IFN-γ、TNF-α 活化巨噬细胞
三、自身免疫病（AID）
AID的诱发因素——抗原因素（★"4+2+3"结构）
因素 机制与举例 ① 免疫隔离部位抗原的释放 手术、外伤、感染情况下，隔离抗原释放入血、淋巴液 →自身免疫应答。e.g. 眼外伤→眼晶状体蛋白 入血、淋巴液→产生特异性CTL→可对健侧眼 发动攻击→自身免疫性交感性眼炎 ② 自身抗原的改变 肺炎支原体→改变RBC抗原性 →抗RBC抗体→溶血性贫血 ；药物吸附到RBC表面→获得免疫原性→抗体→药物相关的溶血性贫血 ；变性IgG→RF产生→RF结合变性IgG形成IC→类风湿关节炎RA 等 ③ 分子模拟现象 EBV蛋白与髓磷脂碱性蛋白 较高同源性→多发性硬化症MS ；A型溶血性链球菌细胞壁M蛋白抗原 与GBM、心肌间质、心瓣膜 有相似表位→感染产生特异抗体→交叉反应→急性GN、风湿心 等；柯萨奇病毒 诱发的免疫应答可攻击胰岛β细胞→糖尿病 ；肺炎衣原体 感染→冠状血管疾病 ④ 表位扩展 淋巴细胞发育过程中，针对自身抗原隐蔽表位 的免疫细胞可能未经历阴性选择 ，成为逃逸到外周的自身反应性淋巴细胞克隆。AID进程中，表位扩展使隐蔽的自身抗原不断受到攻击，病情加重 。e.g. SLE ：患者体内先发生对组蛋白H1 的免疫应答→对DNA 的免疫应答。RA、MS、IDDM 皆有表位扩展
AID的诱发因素——遗传因素
因素 内容 ① AID易感性与HLA相关 HLA-DR2 →肺出血-肾炎综合征；HLA-DR3 →重症肌无力MG、SLE、IDDM、Graves病 ；HLA-DR4 →RA、寻常性天疱疮、IDDM ；HLA-DR5 →桥本甲状腺炎 ；HLA-B27 →强直性脊柱炎AS ①的原因（×2） (1) 某些HLA分子的抗原结合槽不能有效结合自身抗原肽→T逃逸阴性选择 。e.g. DR3、DR4与胰岛相关性自身抗原肽亲和力低→对胰岛细胞特异性T细胞的阴性选择不充分→易IDDM ；(2) 某些HLA分子能与类似自身抗原的病原体抗原肽更有效结合→分子模拟方式引发AID 。e.g. B27结合、提呈能力强→病毒感染后更易使自身反应性CTL活化→AS ② AID相关的其他基因 补体成分C1q、C4基因缺陷 →清除IC能力↓→SLE ；DNA酶基因缺陷 →清除凋亡颗粒能力↓→表位扩展机制→SLE ；CTLA-4等位基因突变 →糖尿病、甲状腺疾病、原发性胆管硬化
AID的诱发因素——其他因素
因素 内容 ① 性别因素 和性激素 相关。女 ：MS、SLE多；男 ：AS多 ② 年龄因素 多发生于老年人 （胸腺功能低下 、衰老致免疫系统紊乱） ③ 环境因素 可能与寒冷、潮湿、日晒 等有关（日晒→DNA突变为抗原 ）
免疫耐受异常的机制（×6，★★★必考）
序号 内容要点 ① 清除自身反应性淋巴细胞克隆的异常 （阴性选择异常）② 免疫忽视打破 （P159）③ 淋巴细胞多克隆激活 ：病原微生物成分、超抗原 可多克隆激活淋巴细胞。自身反应性B被多克隆活化（某些G⁻菌、EBV、HIV、巨细胞病毒 等刺激）→自身抗体→AID④ AICD障碍 （AICD相关基因缺陷）⑤ Treg功能异常 （转录因子Foxp3 是关键）⑥ MHC II类分子表达异常 （非APC高表达MHC II分子→自身反应性T活化应答）
AID的病理损伤机制
机制 内容 ① 自身抗体介导 (1) II型超敏反应 ：激活补体、招募中性粒、调理吞噬、ADCC；(2) III型超敏反应 ：IC沉积；(3) 介导细胞功能异常 ：弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病） ——抗TSH受体抗体模拟TSH的作用 ；重症肌无力MG ——抗Ach受体抗体阻断Ach的作用 ② 自身反应性T介导 IV型超敏反应
自身免疫病的特点（×6，★★★必考）
序号 内容要点 ① 可测到高效价的自身抗体和（或）自身反应性T细胞 ② 由自身免疫导致组织损伤或功能障碍 ③ 转归与自身免疫应答强度相关 ；免疫抑制剂治疗有效 ④ Ig沉积或淋巴细胞浸润 ⑤ 血清或淋巴细胞被动转移 疾病；可建立类似的动物模型 ⑥ 反复发作，慢性迁延
四、免疫缺陷病（IDD）
IDD的共同特点（×4，★★★必考）
特点 内容 ① 反复、慢性、难以控制的感染 致死的主要原因 。感染的性质与缺陷类型相关。机会性感染 ，呼吸道感染最常见 。体液免疫/吞噬细胞/补体缺陷→主化脓性感染 ；细胞免疫缺陷→病毒、真菌、胞内寄生菌感染 ② 常伴发自身免疫病 SLE、RA ③ 恶性肿瘤 主要是T细胞免疫缺陷 者。白血病、淋巴瘤 ④ 遗传倾向性 （PIDD）
△易错 慢性肉芽肿病的X连锁型 是细胞色素b-β亚单位（CYBB）基因突变 ，导致中性粒、单核巨噬细胞缺乏NADPH氧化酶 ，杀菌过程受阻。
AIDD的诱发因素（×2）
类别 内容 ① 非感染性 营养不良、恶性肿瘤、医源性（免疫抑制药） ② 感染性 HIV、EBV、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、TB、麻风杆菌 等
五、HIV与艾滋病
HIV侵入免疫细胞的机制（★★★高频流程）
步骤 内容 ① gp120与CD4的结合 →包膜蛋白的构象变化 ② gp120-CD4复合物与共受体（CCR5/CXCR4）结合 ③ gp120的构象改变将gp41结构域N末端融合肽暴露（疏水） →与细胞膜融合 ④ HR1、HR2构象改变 ，相互结合形成螺旋-螺旋结构 ，拉近病毒膜与靶细胞膜距离
△易错 注：人工合成HR2的类似物 可作为膜融合的抑制剂（T-20 ）。但HIV的HR1突变 、同时HR2适应性突变 可以产生耐药 。
HIV损伤免疫细胞的机制（高频）
靶细胞 机制 ① CD4⁺T 直接杀伤 ：(1) 病毒颗粒的出芽释放 →细胞膜损伤；(2) 抑制细胞膜磷脂合成 ；(3) 感染细胞与未感染细胞融合→多核巨细胞 →加速死亡（感染细胞表面留有gp120等）；(4) 病毒增殖影响细胞生理功能（干扰正常代谢）；(5) 感染骨髓CD34⁺前体细胞 。间接杀伤 ：(1) HIV感染诱导细胞产生细胞毒性细胞因子 ；(2) 识别病毒肽的CD8⁺T杀伤CD4⁺T细胞 ；(3) HIV诱生抗体通过ADCC 作用杀伤靶细胞；(4) HIV编码的超抗原 诱导靶细胞（表达TCR Vβ的CD4⁺T ）凋亡。直接诱导凋亡 ：(1) gp120 与T表面CD4交联 ，激活钙通道使Ca²⁺浓度升高 ，促使靶细胞表达Fas分子 ；(2) HIV编码的tat蛋白 可增强CD4⁺T细胞对Fas/FasL 效应的敏感性② B细胞 可被HIV多克隆激活 ，产生多种自身抗体 →功能紊乱 ③ 巨噬细胞 是HIV感染的重要靶细胞和病毒的庇护所 （不易被HIV杀死 ） ④ DC 是HIV病毒的重要庇护所和运输者 （表面FcR结合病毒-抗体复合物 ） ⑤ NK 功能下降 （细胞因子分泌能力）
HIV逃避免疫攻击的机制（×3）
序号 内容要点 ① 表位序列变异与免疫逃逸 ：基于逆转录酶的高致错率 （1:2 000–10 000 ）② 树突状细胞与免疫逃逸 ：DC表面的DC-SIGN是HIV受体 ，能特异高亲和结合gp120 ，使DC完整包裹病毒颗粒，"保护"HIV免于失活、被吞噬③ 潜伏感染与免疫逃逸 ：HIV能稳定整合在免疫记忆细胞 中，不表达病毒蛋白
HIV诱导的免疫应答
类型 内容 ① 细胞免疫应答 CD8⁺T细胞应答 （直接杀伤靶细胞）；CD4⁺T细胞应答 （分泌细胞因子，辅助细胞免疫与体液免疫）② 体液免疫应答 (1) 中和抗体 （针对包膜蛋白，毒株特异性，效价一般较低 ）；(2) 抗P24壳蛋白抗体 ：保护作用？；(3) 抗gp120和gp41抗体 ：主IgG →ADCC →杀伤靶细胞
△易错 临床分期 （P171）：感染急性期→潜伏期→症状期→典型AIDS发病期 。
第十二章 感染免疫（课本补充）
一、抗感染免疫的总体框架
抗感染免疫的共同特征与分工（课本补充）
比较项 要点 总体原则 抗感染免疫是固有免疫与适应性免疫协同 的结果：固有免疫提供即刻（0～96 h）非特异性防御并启动适应性应答；适应性免疫（96 h 后）提供特异性、记忆性清除 胞外 vs 胞内 胞外病原体 以抗体、补体、吞噬细胞 为主要清除手段；胞内病原体 依赖 Th1/CTL 细胞免疫（IFN-γ 激活巨噬细胞、穿孔素/颗粒酶）三大结局 清除病原体（痊愈）；潜伏/携带；过度炎症与免疫病理 免疫病理 感染性疾病损伤并非全部来自病原体本身——超敏反应（Ⅲ型免疫复合物病）、细胞因子风暴、自身免疫交叉反应 均可致病
二、抗各类病原体的免疫
抗胞外菌 / 抗胞内菌 / 抗病毒免疫的比较
病原体 固有免疫 适应性免疫 胞外菌 补体旁路/凝集素途径激活、中性粒细胞吞噬、MAC 裂解 Th17 （中性粒细胞募集、抗菌肽）、Th2 辅助的体液免疫 ；抗毒素抗体、调理抗体、sIgA 阻断黏附胞内菌 巨噬细胞早期吞噬、NK 杀伤、IL-12 诱导 Th1 + CD8 CTL ；IFN-γ 活化巨噬细胞形成肉芽肿 限制扩散；四型超敏反应参与（结核菌素试验）病毒 Ⅰ型 IFN （TLR3/7/8/9 · RIG-I/MDA5 识别核酸）、NK 细胞杀伤感染细胞CTL 清除胞内病毒（MHCⅠ提呈）、中和抗体 阻断病毒吸附穿入、ADCC 辅助杀伤寄生虫 嗜酸性粒细胞、肥大细胞 IgE 介导的 ADCC、Th2 应答 （IL-4/IL-5/IL-13，嗜酸性粒细胞攻击蠕虫）；原虫以 Th1 + 巨噬细胞 为主
病原体的免疫逃逸机制
病原体 主要逃逸策略 胞外菌 荚膜抗吞噬（肺炎链球菌）；抗原变异 （流感/淋球菌菌毛相变）；分泌蛋白酶降解抗体 IgA（淋球菌、流感嗜血杆菌）；抑制补体激活 胞内菌 在吞噬体内抑制吞噬体-溶酶体融合 （结核）、抵抗 ROI/RNI、从吞噬体逃逸（李斯特菌）、干扰 MHCⅡ 提呈 病毒 抗原漂移（流感）/抗原转变（甲流大流行）；潜伏感染（疱疹病毒）；下调 MHCⅠ（HSV/腺病毒 E3）；编码 CK/CKR 同源物干扰信号（痘病毒）；感染免疫细胞（HIV 攻击 CD4+ T） 蠕虫 体积大不易吞噬、抗原伪装（包被宿主分子）、分泌免疫抑制分子
一图记忆：抗感染免疫的主线 皮肤黏膜屏障 → 固有免疫 （屏障 · 吞噬 · 补体 · IFN · NK）→ APC 提呈 → 适应性免疫 （Th1/Th2/Th17/CTL/抗体）→ 清除病原并建立记忆 ；病原体则用变异、隐藏、抑制、篡改 四招逃逸。
免疫缺陷病（课本补充）
第一节 原发性免疫缺陷病
免疫缺陷病的概念与分类
项目 内容 定义 免疫缺陷病（IDD）是因先天或后天因素造成免疫系统一个或多个组成成分发育障碍或功能受损所致的疾病 疾病性质 一组异质性免疫系统疾病；因免疫缺陷发生的免疫细胞发育阶段、细胞亚群或免疫分子不同，临床表现各异 常见临床表现 对病原体（细菌、病毒、真菌及寄生虫）高度易感；恶性肿瘤发生率增高；对自身免疫病及超敏反应性疾病也易感 分类依据 按病因不同分类 第1类 原发性免疫缺陷病（PID） 第2类 获得性免疫缺陷病（AID）
原发性免疫缺陷病与获得性免疫缺陷病的比较
比较项目 原发性免疫缺陷病（PID） 获得性免疫缺陷病（AID） 病因 基因缺失或突变等遗传因素及胚胎发育相关 感染、营养不良或药物等因素导致的免疫系统损伤 好发人群 常发生在婴幼儿 常发生于成人 主要特点 反复感染、病死率高 人群发病率较高，各年龄组人群均可发病
原发性免疫缺陷病概述
项目 内容 病因 由遗传异常及非遗传异常性因素（如辐射、感染等）导致参与或控制免疫应答的任何一个基因发生破坏性突变或缺失引起 缺陷范围 可分别涉及免疫细胞的发育和功能，或两者兼而有之 好发人群 常见于婴幼儿 感染特征 常反复感染相同或相似的病原体，甚至对正常人不致病的“机会病原体”易感 已知种类 现已发现450多种PID，随基因诊断技术普及还会不断增加 感染类型与缺陷类型的对应1 反复的化脓性感染提示抗体、补体及吞噬细胞缺陷 感染类型与缺陷类型的对应2 皮肤念珠菌感染或复发性病毒感染提示T细胞介导的细胞免疫缺陷
原发性免疫缺陷病按免疫应答缺陷类型的分类
分类 说明 固有免疫应答缺陷 参与固有免疫细胞（单核/巨噬细胞、中性粒细胞及NK细胞等）识别、活化、迁移及发挥免疫效应的基因缺陷，以及编码固有免疫应答分子（如补体或细胞因子等）的基因缺陷 获得性免疫应答缺陷 B细胞介导的体液免疫应答缺陷；T细胞缺陷导致的细胞免疫及体液免疫联合免疫缺陷（T-B+CID）；T细胞与B细胞联合缺陷导致的重症联合免疫缺陷（T-B-SCID） 固有免疫应答与适应性免疫应答联合缺陷 单基因或多基因突变同时导致固有免疫与适应性免疫缺陷 造血干细胞异常造成的全免疫系统缺陷 造血干细胞异常造成的全免疫系统缺陷
吞噬细胞功能缺陷的主要类型
缺陷环节 代表疾病 缺陷基因或分子 主要临床表现 实验室检查特点 模式识别受体信号转导缺陷 MyD88缺陷症 MyD88（TLR信号传递所必需的衔接蛋白） 严重的化脓性细菌感染，包括肺炎链球菌和沙门菌感染，可危及生命 TLR识别信号无法传递给下游NF-κB信号通路，吞噬细胞功能障碍 模式识别受体信号转导缺陷 IRAK4缺陷症 IL-1R相关激酶-4（IRAK4） 革兰氏阳性细菌感染（如肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌）；由于炎症信号缺陷，不伴有发热等全身炎症症状 TLR受体下游信号转导障碍；炎症信号通路缺陷 吞噬细胞NADPH氧化酶缺陷 慢性肉芽肿病（CGD） NADPH氧化酶系统亚基缺陷（分型见下表） 全身各部位化脓性感染，累及肺、肝、鼻部、淋巴结等；病变组织以巨噬细胞及中性粒细胞浸润为特点；多数患者为男性 不能产生呼吸爆发，不能产生活性氧中间体 吞噬细胞溶酶体转运缺陷 Chediak-Higashi综合征（CHS） 溶酶体运输调节因子基因（LYST） 致命的化脓性感染，尤其是金黄色葡萄球菌感染；多见于近亲结婚的后代 细胞质内巨大溶酶体颗粒积聚；吞噬细胞杀死吞噬体中微生物的速度和能力低下 吞噬细胞黏附分子缺陷 白细胞黏附缺陷 黏附分子缺陷（基因尚未明确） 中性粒细胞丧失向炎性区域迁移的能力 — 中性粒细胞减少 重症先天性中性粒细胞减少症（SCN） 基因突变（基因尚未明确） 反复感染 — 炎症小体异常活化 自身炎症性疾病 吞噬细胞基因突变（如NLRP3突变） 炎症小体过度活化，IL-1β水平过高，引起非可控炎症 —
慢性肉芽肿病（CGD）的分型与特点
分型 遗传方式 缺陷基因或分子 发病机制 主要临床表现 治疗原则 X连锁慢性肉芽肿病（X-CGD） X连锁 CYBB基因（细胞色素b-β亚单位）突变导致NADPH氧化酶缺乏 吞噬细胞中NADPH氧化酶系统缺陷，不能产生活性氧中间体 全身各部位的化脓性感染，累及肺、肝、鼻部、淋巴结等部位；病变组织以巨噬细胞及中性粒细胞浸润为特点；多数患者为男性 造血干细胞移植；IFN-γ可刺激吞噬细胞；基因治疗对X连锁慢性肉芽肿病患者显示了很好的潜质 常染色体隐性遗传慢性肉芽肿病（AR-CGD） 常染色体隐性遗传 NADPH氧化酶其他亚基编码基因突变 吞噬细胞中NADPH氧化酶系统缺陷，不能产生活性氧中间体 全身各部位的化脓性感染，病变组织以巨噬细胞及中性粒细胞浸润为特点 造血干细胞移植；IFN-γ可刺激吞噬细胞
NK细胞缺陷
缺陷基因或分子 缺陷后果 主要临床表现 MCM4基因（编码DNA解旋酶成分） NK细胞缺失 易发生病毒感染及恶性肿瘤，同时会导致细胞免疫功能缺陷 MAGT1 NKG2D表达缺失 易发生病毒感染及恶性肿瘤，同时会导致细胞免疫功能缺陷
补体系统固有成分缺乏
补体激活途径 补体成分缺陷 发病机制 临床常见疾病 经典途径 C1、C2、C4 免疫复合物及病原体清除不力 肾病、SLE等自身免疫病；感染 旁路激活途径 备解素、D因子、B因子 奈瑟菌、肺炎链球菌及脑膜炎奈瑟菌清除不力 奈瑟菌脑膜炎、肺炎 凝集素激活途径 MASP2 肺炎链球菌及脑膜炎奈瑟菌清除不力 肺炎链球菌感染性肺炎；溃疡性结肠炎等 共同激活途径 C3、C5～C9 奈瑟菌等多种细菌清除不力 奈瑟菌脑膜炎等
部分补体成分缺陷的突出表现
缺陷成分 突出表现 任何补体固有成分缺乏 都可出现化脓性细菌的反复感染 C3缺乏 因其影响补体激活的三种途径，患者对有荚膜细菌的易感性增高，常发生呼吸道、中耳、脑膜、皮肤的反复化脓性感染 C1q、C1r、C1s、C2、C3以及I因子缺陷 导致免疫复合物介导的自身免疫病的发生，如系统性红斑狼疮（SLE） C1q缺陷小鼠 产生高滴度的抗核抗体，常死于严重的肾小球肾炎 攻膜复合物成分（C5、C6、C7、C8、C9）、D因子及B因子缺乏 对播散性淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌的易感性增加
补体调控蛋白缺陷相关疾病
疾病 缺陷分子或基因 发病机制 主要表现 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）Ⅱ型 编码磷脂酰肌醇N糖基化修饰酶缺失，导致细胞膜上促进C3b分解的衰变加速因子（DAF）缺失 红细胞膜失去补体调控蛋白，引发补体对红细胞的损伤 补体介导的红细胞损伤 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）Ⅲ型 PIGA基因编码α-1，6-N-乙酰葡萄糖胺基转移酶突变，无法合成糖基磷脂酰肌醇锚定物，使攻膜复合物的同源限制因子（HRF）及CD59不能锚定在红细胞膜 红细胞膜失去补体调控蛋白，并使细胞易受补体介导的裂解 较Ⅱ型更严重 遗传性血管性水肿 C1抑制剂缺陷 血管活性C2片段介导 急性局限性非炎症性水肿
孟德尔遗传分枝杆菌易感病（MSMD）
项目 内容 疾病性质 一组罕见的先天性免疫缺陷病 病因 IL-12/IL-23-IFN-γ信号缺失 主要易感病原体 卡介苗（BCG）、非结核分枝杆菌（NTM）等低致病分枝杆菌 常见突变基因 IL-12受体、IL-23受体、IFN-γ受体及其下游的STAT1基因突变等 发病机制 生理条件下IFN-γ与IL-12及IL-23形成正反馈调节环路：T细胞及NK细胞分泌IFN-γ，作用于单核/巨噬细胞及树突状细胞，使其产生及分泌IL-12及IL-23，IL-12及IL-23再结合到T细胞及NK细胞等受体，促进IFN-γ分泌；环路中任何基因缺陷都可导致IFN-γ产生不足或缺陷，引起IL-12-IFN-γ轴或IL-23-IFN-γ轴缺陷 主要临床表现 分枝杆菌反复感染
以抗体缺陷为主的原发性免疫缺陷病
疾病 缺陷基因或分子 遗传方式 主要临床表现 实验室检查特点 X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton病） X染色体上Bruton酪氨酸激酶（BTK）基因突变 X连锁 儿童反复感染化脓性细菌，如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌等 缺乏BTK导致B细胞发育停滞在pre B阶段，引起选择性体液免疫缺陷病；患者淋巴结中几乎没有淋巴滤泡或浆细胞 普通变异型免疫缺陷病（CVID） 病因及遗传方式尚不清楚 尚不清楚 反复细菌性感染，如急性和慢性鼻窦炎、中耳炎、咽炎、气管炎和肺炎；病原菌为流感嗜血杆菌、链球菌、葡萄球菌等 血清Ig含量普遍降低，绝大多数患者血清IgG含量不超过0.3g/L，血清IgM和IgA水平也甚低；对各种抗原刺激缺乏体液免疫应答；多数患者外周血B细胞数目正常，少数病例B细胞减少 选择性IgA缺乏症 大多数患者缺陷的基因尚未完全确定 — 黏膜部位反复感染 循环型IgA和分泌型IgA完全缺乏或水平降低，同时伴有IgG2水平降低；是所有原发性免疫缺陷中最常见的疾病 抗体同种型缺陷（IgG、IgA和/或IgM较低） — — — IgG、IgA和/或IgM较低；通常与选择性IgA缺乏症患者发生在同一家族中 高IgM血症（B细胞类别转化障碍） B细胞上与T细胞相互作用的CD40分子缺陷；或B细胞中介导抗体类别转换的活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）基因突变 — — IgG、IgA和IgE水平明显低下
原发性T细胞缺陷
疾病或缺陷 缺陷基因或分子 遗传方式 主要临床表现 实验室检查特点 胸腺发育缺陷（DiGeorge综合征） 22号染色体长臂11.2区域缺失（TBX1是参与胚胎发育和胸腺发育的重要转录因子，其编码基因位于该区域） — 胸腺缺如，胸腺未能从第三和第四咽弓正常发育；常伴甲状旁腺功能与智力低下、面部异常并伴严重心血管异常；细胞免疫应答及体液免疫应答均缺陷 B细胞正常，但T细胞无法发育；胸腺完全缺失非常罕见，部分DiGeorge综合征相对常见 胸腺上皮细胞MHC分子表达缺陷（裸淋巴细胞综合征） 控制MHCⅡ类基因表达的转录因子突变，如编码Ⅱ类反式激活剂（CⅡTA）分子的基因突变；TAP1、TAP2或tapasin基因突变导致MHCⅠ类分子缺陷 — 患儿遇到病原体感染后不能诱导产生细胞免疫及体液免疫应答；常在出生后第一年内发生复发性支气管肺泡感染和慢性腹泻；平均4岁时死于严重病毒感染 胸腺上皮细胞上MHCⅡ类分子表达较低，阻碍CD4+T细胞的阳性选择；MHCⅠ类分子缺陷导致CD8+T细胞功能缺陷 TCR-CD3复合体相关基因突变导致T细胞活化缺陷 CD3复合体中CD3δ、CD3ε或CD3ζ链突变；CD3复合物γ链突变 — CD3γ链突变者对病毒感染的抵抗能力低下 CD3δ、CD3ε或CD3ζ链突变者存在前TCR信号转导障碍，T细胞不能分化为双阳性阶段胸腺细胞；CD3γ链突变者循环T细胞水平正常，但细胞表面TCR表达减少 细胞因子受体缺陷导致T细胞发育缺陷 IL2RG基因（编码IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体的共同γ链）突变；IL-7Rα链突变；转导γc信号的JAK3突变；IL-2Rα（CD25）缺陷 — IL2RG突变导致细胞与体液免疫严重缺陷（T-B+SCID）；IL-2Rα缺陷导致免疫缺陷和感染增加，其导致的多器官自身免疫病常掩盖效应T细胞缺陷 IL2RG突变导致的T细胞发育完全停滞，这类缺陷大约占SCID患者的40% T细胞CD40L基因突变导致高IgM综合征（X连锁高IgM综合征） X染色体上CD40L基因突变 X连锁 反复发生细菌感染 IgG、IgA和IgE水平极低或缺失；CD40L突变使B细胞的CD40接受不到CD40L刺激信号，B细胞不能发生抗体类别转换
T细胞与B细胞联合缺失导致的严重联合免疫缺陷（T-B-SCID）
疾病或缺陷 缺陷基因或分子 遗传方式 主要临床表现 实验室检查特点 治疗原则 ADA缺陷 腺苷脱氨酶（ADA） 常染色体隐性遗传 通常导致婴儿出生几个月后死亡 ADA缺乏导致细胞中腺苷酸、脱氧腺苷酸、脱氧腺苷三磷酸（dATP）以及S-腺苷同型半胱氨酸浓度增加和ATP耗尽；dATP抑制核糖核酸还原酶和转甲基反应，阻滞DNA合成；成熟T、B淋巴细胞严重不足 注射ADA可使症状得到一定程度的缓解；移植相合的正常造血干细胞可得到纠正 PNP缺陷 嘌呤核苷磷酸化酶（PNP） — SCID的一种罕见形式 PNP催化肌苷和鸟苷分别转化为次黄嘌呤和鸟嘌呤，该酶缺乏导致有毒前体在T细胞积累，对发育中的T细胞的影响比B细胞更严重 — 重组活化基因（RAG1/RAG2）突变（Omenn综合征） RAG1或RAG2 常染色体隐性遗传 早期即可出现表皮剥脱的红皮病、长期腹泻、淋巴结病、肝脾肿大，以及反复严重的感染；若不及时进行免疫重建，多数死于1岁以内 外周血中的B淋巴细胞非常少甚至缺失，嗜酸性粒细胞增多，血清IgE水平升高 造血干细胞移植 非同源末端连接（NHEJ）相关的基因突变 NHEJ途径至少涉及7个主要成员，如DNA-PKcs、KU70/KU80、Artemis、XRCC4、DNA连接酶Ⅳ、XLF等 — 任一成员缺陷或失活均表现为DNA双链断裂（DSBs）修复缺陷，导致染色体缺失、变异，最终发生细胞死亡；DNA-PKcs突变或缺陷会导致人类放射敏感性严重联合免疫缺陷（RS-SCID）综合征，表现为对离子射线严重的敏感性 V（D）J重组障碍而致免疫功能缺陷；实验室常用的SCID小鼠的遗传背景即为DNA-PKcs突变 —
淋巴细胞发育障碍导致的T/B/NK联合缺陷（T-B-NK-SCID）
关键基因或分子 作用 缺陷后果 ADA T细胞、B细胞及NK细胞早期发育所必需 任一基因突变或缺失都会导致所有淋巴细胞发育缺陷 γc T细胞、B细胞及NK细胞早期发育所必需 任一基因突变或缺失都会导致所有淋巴细胞发育缺陷 JAK-3 T细胞、B细胞及NK细胞早期发育所必需 任一基因突变或缺失都会导致所有淋巴细胞发育缺陷
单基因或多基因突变导致固有免疫与适应性免疫联合缺陷
缺陷基因或分子 代表疾病 遗传方式 主要临床表现 实验室检查特点 治疗原则 Wiskott-Aldrich综合征蛋白（WASp） 血小板减少症伴湿疹和免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich综合征） — 患者表现为多种免疫细胞运动受到明显抑制 — 造血干细胞移植；基因治疗对Wiskott-Aldrich综合征显示了很好的潜质 ATM激酶基因突变或缺失 共济失调毛细血管扩张症（AT） 常染色体隐性遗传性儿童疾病 一种染色体断裂综合征，其特征是进行性小脑共济失调伴浦肯野细胞变性；易反复发生呼吸道感染；易发生恶性肿瘤，主要为恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等 全血细胞减少；常有体液免疫和细胞免疫功能低下，特别是缺乏分泌型IgA — DOCK8基因突变 DOCK8免疫缺陷综合征，也称高IgE综合征 — 多种免疫细胞联合缺陷 特征在于高IgE血症，但导致高IgE血症的机制尚不清楚 —
单基因骨髓衰竭综合征
疾病 主要病因或机制 主要临床表现 实验室检查特点 预后 范科尼贫血（FA） 一种罕见的遗传综合征，主要与染色体不稳定性有关 先天性畸形和智力发育障碍占FA患者临床表现的70%；贫血是重要临床特征之一；疾病晚期逐渐出现骨髓增生低下，多以巨核细胞减少最明显；可能发生的继发性肿瘤包括急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤及多种实体瘤 早期表现为单系或全血细胞减少、巨细胞贫血和胎儿血红蛋白增高 疾病晚期约90%的FA患者可死于骨髓衰竭；约30%以上的患者缺乏典型症状，易造成诊断的延误 先天性角化不良（DKC） 伴骨髓衰竭和端粒功能失调；多种与端粒功能相关的基因突变或TP53基因突变均导致不同DKC疾病表型 表现为端粒缩短、指甲营养不良、皮肤白斑及网状色素斑等；严重者亦可出现骨髓衰竭、全血细胞减少、生长发育迟缓、肺纤维化、肝硬化、内分泌及生殖系统异常、小头畸形和/或神经发育迟滞 端粒缩短 — 单基因骨髓衰竭综合征的共同特点 单基因骨髓衰竭综合征 全血细胞减少、先天性畸形及易患肿瘤，多数还表现为反复感染 T细胞、B细胞或NK细胞数量异常或功能缺陷、低免疫球蛋白血症等典型PID表现 —
第二节 获得性免疫缺陷病
获得性免疫缺陷病的诱发因素
因素 具体内容 对免疫系统的影响 感染因素 许多病原微生物包括病毒、细菌及真菌等感染 常引起机体防御功能低下，使病情迁延且易合并其他病原体感染；如先天性风疹综合征的患儿伴有T、B细胞免疫缺陷和血IgG、IgA明显降低；其中HIV感染引起的艾滋病是最具代表性疾病 恶性肿瘤 通过减少MHC分子表达、分泌免疫抑制因子、表达PD-L1等免疫检查点分子，以及诱导免疫抑制性细胞等机制 抑制T细胞及NK细胞的杀伤，使免疫系统功能缺陷；免疫系统肿瘤如霍奇金淋巴瘤、各类急慢性白血病以及骨髓瘤等更易发生化脓性细菌感染，并伴有细胞免疫缺陷 放射线和药物 大剂量放射线及化疗药物；糖皮质激素；环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及环孢素等细胞毒性药物 导致免疫缺陷，使机会性感染和肿瘤的发病率增加；糖皮质激素引起暂时性外周淋巴细胞（T细胞）显著减少，但停药6个月内免疫功能可恢复至正常；细胞毒性药物可使多种免疫细胞功能受损 营养不良 蛋白质营养缺乏，维生素A、B6、B12及叶酸缺乏；维生素B1及B2缺乏；锌、铁及硒缺乏；维生素B12、B6、铁及铜缺乏 蛋白质营养缺乏及维生素A、B6、B12、叶酸缺乏显著抑制T、B细胞功能；维生素B1及B2缺乏影响B细胞功能；锌、铁及硒缺乏影响T细胞功能；维生素B12、B6、铁及铜缺乏则抑制中性粒细胞和巨噬细胞功能
△易错 HIV感染与损伤免疫细胞的机制、逃逸机制及诱导的免疫应答，详见第十部分表9-20～表9-23（笔记主干），此处不再重复。
HIV感染的临床分期及免疫学特征
分期 时间 临床特点 免疫学特征 急性期 感染HIV后约3～6周 多数患者无明显症状或仅表现为流感样症状 血液病毒水平很高，CD4+T细胞数量有一定降低但很快恢复正常；血浆可检出抗病毒外膜蛋白gp41、gp120和抗p24的抗体，并可检出p24特异CTL；这些特异性免疫应答对急性期清除HIV病毒有重要意义 潜伏期 急性期恢复后无任何临床表现的阶段，一般持续6个月至几年 通常无症状或仅有轻微感染 CD4+T细胞数目稳定下降，而CD8+T细胞数目相对不变，CD4/CD8比值降低甚至倒置（＜1）；外周淋巴组织含大量CD4+T细胞、巨噬细胞和FDC，成为HIV持续复制的场所；淋巴组织中CD4+T细胞遭破坏，不能有效补充外周血CD4+T细胞；淋巴组织逐渐破坏 AIDS发病期 — 首先出现AIDS相关症候群（ARC），表现为发热、盗汗、消瘦、腹泻和全身淋巴结肿大等；进一步发展为AIDS的终末期，患者出现广泛机会性感染、肿瘤、恶病质、肾衰竭及中枢神经系统变性等并发症；机会性感染是AIDS患者死亡的主要原因 此期CD4+T细胞持续下降，免疫功能极度衰退；终末期血液中CD4+T细胞绝对数低于200个/µl，病毒载量急剧上升
第三节 免疫缺陷病诊断与防治
原发性免疫缺陷病的实验室诊断
检测项目 检测方法 结果判断或意义 免疫球蛋白缺陷 定量评估 ＜0.2g/L的水平表明抗体缺乏 免疫球蛋白缺陷 天然抗体产生能力 可通过筛选年龄大于6个月的个体血清中细菌多糖的IgM天然抗体，或用A和B等血凝素作为抗原检测非AB血型的A和B血型的天然IgM抗体水平 免疫球蛋白缺陷 获得性抗体产生能力 接种破伤风类毒素、白喉类毒素、B型流感嗜血杆菌和其他亚单位或灭活疫苗（但不接种减毒活疫苗）后，可以测量特异性IgG抗体反应 免疫球蛋白缺陷 B细胞数量检测 用CD19、CD20和CD22作为B细胞的标志物，分析B细胞的数量 T细胞缺陷症 T细胞的计数 最容易通过流式细胞术实现（使用CD3、CD4和CD8单克隆抗体） T细胞缺陷症 功能检测 患者对结核菌素、念珠菌和腮腺炎病毒等抗原反应的皮肤测试；T细胞受体切除环（TRECs）来自TCR基因重组，可以通过聚合酶链式反应（PCR）分析该环状DNA分子；外周血单个核细胞对凝集素（T细胞有丝分裂原）的反应性是T淋巴细胞反应性的良好指标；单向混合淋巴细胞反应、用抗CD3及抗CD28抗体刺激等也可用于检测T细胞的活化能力 中性粒细胞及巨噬细胞 呼吸爆发 慢性肉芽肿性疾病患者的中性粒细胞中没有氧化/呼吸爆发；可用二氢罗丹明123（DHR 123）和过氧化氢酶孵育白细胞，再用佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯（PMA）激活，然后使用流式细胞术检测中性粒细胞将DHR 123氧化为罗丹明的能力 中性粒细胞及巨噬细胞 趋化能力 用趋化检测小室分析中性粒细胞对趋化因子的反应能力 NK细胞活性 比例、分泌与杀伤能力检测 用流式细胞术方法分析NK细胞的比例；体外培养分析细胞因子分泌能力；与靶细胞共培养分析NK细胞的杀伤能力 免疫分子水平 ELISA或放射免疫等方法 检测补体及细胞因子水平；用流式细胞术检测细胞膜分子表达水平 基因检测 相关基因突变检测 上述原发性免疫缺陷，均可通过相关基因突变的基因检测来确诊
获得性免疫缺陷病（主要针对AIDS）的免疫学诊断
检测项目 特点与意义 核心抗原p24检测 HIV的核心抗原p24出现于急性感染期和AIDS晚期，可作为早期或晚期病毒量的间接指标；在潜伏期，该抗原检测常为阴性 抗HIV抗体检测 用于AIDS诊断、感染者血液筛查及监测等 CD4+和CD8+T细胞计数 CD4+T细胞和CD8+T细胞的数量可评价HIV感染者免疫状况，辅助临床进行疾病分期、疾病进展评估、预后判断、抗病毒治疗适应证选择及疗效评价；如当CD4+T细胞＜200个/µl时，应给予抗肺孢子菌肺炎的预防性治疗 HIV核酸定性或定量检测 可用于疾病早期诊断、疑难样本的辅助诊断、HIV遗传变异监测及耐药性监测、病程监控及预测和指导抗病毒治疗及疗效判定
原发性免疫缺陷病的治疗
治疗措施 具体内容 适用范围或说明 预防性抗菌药物 一旦诊断，抗生素和抗真菌药物的早期干预至关重要，可以选择长期低剂量的预防性抗菌药物 防止反复感染和随后的并发症 造血干细胞移植 骨髓、脐带血或成人外周血造血干细胞移植是首选治疗方法，恢复和重建各种原发性免疫缺陷病患者的免疫系统 可用于治疗SCID、慢性肉芽肿病、白细胞黏附缺陷、Chediak-Higashi综合征和Wiskott-Aldrich综合征等 补充缺失的酶 缺失ADA时，可以通过每周肌内注射与聚乙二醇偶联的牛ADA来代替 可显著提高ADA的生物半衰期，将其从游离酶的几分钟提高到偶联物的48～72小时 补充Ig 体液（抗体）免疫的缺陷可以通过每3～4周静脉注射一次人免疫球蛋白（IVIG）来弥补 体液（抗体）免疫缺陷 补充细胞因子 G-CSF可提高中性粒细胞减少症患者的中性粒细胞数量；IFN-γ可刺激慢性肉芽肿病患者的吞噬细胞；IL-2可刺激联合免疫缺陷患者的淋巴细胞 中性粒细胞减少症、慢性肉芽肿病、联合免疫缺陷 基因治疗 理想的治疗方法是纠正基因缺陷，如将正常ADA基因插入逆转录病毒载体，然后将ADA基因转入患者的CD34+造血干细胞中 已经使一些患者获益；用于治疗γc细胞因子受体缺陷的SCID患者也取得了持续的临床改善；在Wiskott-Aldrich综合征、X连锁慢性肉芽肿病患者中都显示了很好的潜质
HIV治疗药物的分类
类别 作用靶点或机制 代表药物或说明 第一类：核苷/核苷酸逆转录抑制剂 病毒RNA逆转录 — 第二类：非核苷/核苷酸逆转录抑制剂 其变构结合到远离底物结合位点的位点 — 第三类：病毒蛋白酶抑制剂 抑制Gag和Pol多蛋白的切割 — 第四类：融合抑制剂 与gp41结合以抑制融合 恩夫韦肽于2003年获得美国FDA批准 第五类：整合酶抑制剂 针对病毒cDNA与宿主DNA整合 于2007年在美国获得批准
获得性免疫缺陷病（艾滋病）的防治要点
项目 内容 HIV疫苗 尚无有效的疫苗；原因包括病毒的不断变异及宿主免疫细胞受损，尤其是CD4+T细胞严重缺陷难以产生对疫苗的免疫记忆 抗逆转录病毒疗法（ART） 由于单独使用时所有抗HIV药物的耐药性发生相对较快，通常采用不同机制的药物组合给药（鸡尾酒疗法） ART疗效 在治疗的前2周血浆病毒载量迅速下降；在2周结束时病毒血浆水平下降超过95%，这意味着感染的CD4+T细胞几乎完全丧失；随着HIV复制和感染得到控制，外周血CD4+T细胞计数也随之增加；鸡尾酒疗法在遏制HIV在感染者中的复制以及减缓或阻断艾滋病的发展方面取得了巨大进展 暴露前预防 临床研究表明，每天口服替诺福韦或替诺福韦和恩曲他滨的组合可以大大减少高危人群的感染 药物可干预的关键节点 HIV与CD4结合及与辅助受体（趋化因子受体）结合阶段可用趋化因子受体拮抗剂干预；HIV与细胞膜融合阶段可用融合抑制剂干预；病毒RNA基因组逆转录为双链DNA阶段可用逆转录酶抑制剂干预；病毒双链DNA整合到宿主基因组阶段可用整合酶抑制剂干预；芽生阶段可用蛋白酶抑制剂干预病毒颗粒释放
肿瘤免疫
肿瘤免疫学核心概念与基本关系
概念 定义/内涵 关键要点 肿瘤免疫学（tumor immunology） 研究肿瘤细胞的免疫原性、机体杀伤和清除肿瘤细胞的免疫效应机制、肿瘤免疫逃逸的机制以及肿瘤免疫诊断与防治的学科 免疫学与肿瘤学交叉形成的新学科 免疫系统与肿瘤的关系 一方面免疫系统通过多种免疫效应机制杀伤和清除肿瘤细胞；另一方面肿瘤细胞通过多种机制抵抗或逃避免疫系统对其杀伤和清除 免疫系统及其功能状态是肿瘤发生发展的关键 肿瘤的免疫原性 肿瘤组织成分刺激机体免疫系统产生免疫应答的能力 肿瘤内细胞死亡后释放可诱导固有免疫的DAMP和可诱导适应性免疫应答的抗原；肿瘤患者体内肿瘤来源DAMP和抗原不足以诱导强免疫应答，是肿瘤形成的关键因素之一；肿瘤恶性程度越高，免疫原性往往越低 肿瘤抗原（tumor antigen） 细胞癌变过程中出现的新生抗原（neoantigen）或肿瘤细胞过度表达的抗原物质 20世纪50年代才确认其存在并证明可诱发适应性抗肿瘤免疫应答；Boon T.等制备人黑色素瘤特异性CTL，筛选出MAGE、BAGE、MART、gp100等 免疫原性细胞死亡（ICD） 能够引起抗肿瘤免疫应答的肿瘤细胞的死亡 死亡肿瘤细胞除释放抗原外还释放DAMP，诱导抗肿瘤免疫反应 肿瘤免疫循环 抗原与DAMP释放→APC（DC等）识别提呈→固有免疫细胞杀伤、DC向淋巴结提呈给T细胞→活化T细胞经血液和淋巴进入肿瘤部位识别杀伤→死亡肿瘤细胞再释放抗原和DAMP 过程不断反复，使抗肿瘤应答不断放大 肿瘤免疫编辑（cancer immunoediting） 平衡期肿瘤细胞通过不断改变、重塑（reshape）自身特点的过程 由Schreiber R. D.于21世纪初在"肿瘤免疫编辑"学说中提出 免疫监视 健康人群免疫系统每天清除大约10⁷～10⁹个突变细胞，维持机体生理平衡和稳定 部分突变细胞逃避监视即发展为肿瘤，即肿瘤免疫逃逸 免疫疗法地位 基于新发现肿瘤抗原或靶点的免疫疗法已成为肿瘤治疗的第四大疗法 肿瘤抗原是肿瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础
肿瘤抗原的分类：TSA与TAA对比
比较项 肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA） 肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA） 分类依据 根据肿瘤抗原的特异性 根据肿瘤抗原的特异性 表达特点 表达于某种或某几种肿瘤细胞，而不存在于正常细胞 存在于正常组织或细胞，但在肿瘤细胞中过量表达 数量/严格意义 严格意义上的TSA数量极少 临床实践中更受关注 临床应用价值 作为靶标在肿瘤治疗中的价值 作为肿瘤标志物在肿瘤诊断和预后判断中的意义 共同点 均为肿瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础；一经发现即可能对该类肿瘤的诊断、预防、治疗及预后判断产生巨大推动作用 同左
肿瘤抗原按产生机制分类及常见人类肿瘤抗原（课本表15-1还原）
产生机制 机制说明 常见肿瘤抗原 相关肿瘤 致癌病毒产物 病毒将其DNA或RNA反转录形成的cDNA整合到宿主基因中，使细胞恶性转化并表达新的肿瘤抗原；同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论组织来源或宿主种类）均可表达相同的病毒肿瘤抗原，且免疫原性较强（与物理化学因素诱发的肿瘤抗原不同） 人乳头瘤病毒（HPV）E6和E7蛋白 宫颈癌 致癌病毒产物 同上 EB病毒核抗原1（EBNA-1）蛋白 EBV相关B细胞淋巴瘤、鼻咽癌 致癌病毒产物 同上 猿猴空泡病毒40（SV40）T抗原 SV40诱导的啮齿类动物肿瘤 致癌病毒产物 同上 人腺病毒诱发肿瘤表达的E1A抗原 人腺病毒诱发的肿瘤 基因突变产物 基因突变是肿瘤细胞恶性增殖的重要机制，重要癌基因或抑癌基因突变（如TP53、KRAS）与多种肿瘤发生发展密切相关；突变机制包括点突变、DNA碱基对缺失、染色体易位及病毒基因插入；机体对其未形成自身耐受，可诱导一定程度的特异性免疫应答，是潜在治疗靶点 突变的p53蛋白 约50%人类肿瘤 基因突变产物 同上 突变的Ras蛋白 约10%人类肿瘤 胚胎抗原 胚胎发育阶段由胚胎组织产生，胚胎后期减少，出生后逐渐消失或仅存微量；细胞癌变时可重新合成并大量表达，已作为肿瘤血清标志物用于诊断、复发和预后判断 甲胎蛋白（AFP） 肝癌 胚胎抗原 同上 癌胚抗原（CEA） 消化道肿瘤、乳腺癌等 静止基因异常活化 出生后只表达于睾丸或卵巢等生殖母细胞，生殖细胞不表达MHCⅠ类分子故不被CTL杀伤；正常时其他组织不表达，可在多种肿瘤细胞激活表达，且能诱导CTL或抗体应答（癌-睾丸抗原CTA） 黑色素瘤抗原（MAGE）-1、MAGE-3等；BAGE 黑色素瘤等 癌基因产物 基因不一定突变，因基因异常扩增或转录调控水平异常导致抗原高表达（HER-2为原癌基因） 过表达的Her-2/neu 乳腺癌等 过量表达的细胞蛋白 肿瘤细胞过量表达的细胞蛋白 gp100、MART 黑色素瘤 分化抗原 细胞正常分化成熟的不同阶段及活化过程中出现或消失的细胞表面标志；一般不会诱导免疫反应（正常自身抗原），但有助于准确诊断肿瘤类型并可作为免疫治疗靶点 CD20、CD19 起源于B细胞的淋巴瘤和白血病 分化抗原 同上 前列腺特异性抗原（PSA） 前列腺癌 糖基化蛋白异常（修饰异常的抗原） 蛋白水平的异常糖基化修饰等导致新生抗原产生，肿瘤细胞表面表达结构异常的糖脂（如神经节苷脂）或糖蛋白（如黏蛋白） 神经节苷脂GM2和GD2 黑色素瘤 糖基化蛋白异常（修饰异常的抗原） 同上 黏蛋白MUC1 黑色素瘤、腺癌等
基因异常表达抗原的四种类型及其特点
类型 定义 特点 代表分子与临床意义 肿瘤胚胎抗原（oncofetal antigen） 胚胎发育阶段由胚胎组织产生、胚胎后期减少、出生后逐渐消失或仅存微量的正常成分；细胞癌变时可重新合成并大量表达 属正常成分的重新表达，非基因突变 AFP（肝癌细胞等产生）；CEA（结肠癌细胞等表达）；二者已作为肿瘤血清标志物，成为相应肿瘤诊断、复发和预后判断的常规辅助性指标 异常表达的癌-睾丸抗原（cancer testis antigen，CTA） 出生后只表达于睾丸或卵巢等生殖母细胞 生殖细胞不表达MHCⅠ类分子，故不会被CTL杀伤；正常时其他组织不表达，可在多种肿瘤细胞激活表达，能诱导CTL或抗体应答 MAGE、BAGE等 分化抗原 细胞在其正常分化成熟的不同阶段及活化过程中出现或消失的细胞表面标志 一般不会诱导免疫反应（正常自身抗原）；恶性肿瘤细胞通常停留在细胞发育的某个幼稚阶段，可表达其他正常组织的分化抗原（如胃癌细胞可表达ABO血型抗原），或表达该组织自身的胚胎期分化抗原 CD19：已成为CAR-T细胞疗法治疗急性白血病最有效的靶点；CD20：靶向CD20的基因工程抗体（利妥昔单抗）是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体；PSA：前列腺癌早期诊断、监测及判断预后的重要血清标志物 异常表达的其他抗原 基因不一定出现突变，但表达时因基因异常扩增或在转录调控等水平发生异常，导致抗原高表达 高表达而非突变 HER-2为原癌基因，其表达的Her-2蛋白在多种恶性肿瘤特别是部分乳腺癌细胞中过量表达；针对此类抗原的抗体对高表达Her-2蛋白的肿瘤具有较好疗效，已应用于临床治疗
肿瘤来源的损伤相关分子模式（DAMP）
项目 内容 已发现鉴定的DAMP种类 HMGB1、胞外ATP、MICA/B、钙网蛋白（CALR）、热休克蛋白90（HSP90）等 产生途径① 肿瘤形成早期机体细胞突变后修复失败而死亡的细胞所释放：这些DAMP在肿瘤形成早期发挥重要的抵抗作用 产生途径② 慢性炎症部位浸润后死亡的炎性细胞所释放：在肿瘤形成早期也发挥抗肿瘤作用，但瘤体形成后其诱发的抗肿瘤作用很有限；受此类DAMP诱导而浸润的部分炎性细胞甚至被肿瘤驯化而助纣为虐，促进肿瘤发生发展 产生途径③ 肿瘤形成后因为缺氧或营养缺乏而死亡的肿瘤细胞所释放：虽可激发固有免疫应答，但此时机体处于严重免疫抑制状态，且在肿瘤局部强大的免疫抑制微环境下，其激发固有免疫应答的抗肿瘤作用十分有限 认识意义（理论） 有助于深入理解机体的抗肿瘤固有免疫应答机制 认识意义（应用） 有助于建立更有效的肿瘤联合治疗策略：在解除机体免疫抑制状态的同时，发挥被化疗或放疗等杀伤的机体细胞（包括肿瘤细胞）所释放的DAMP和抗原的免疫激活作用，联合多种免疫疗法进一步提高肿瘤治疗效果
机体抗肿瘤免疫应答的特点
序号 特点 具体内涵 1 以一种较为独特的过程启动和发生 肿瘤细胞死亡时释放抗原和DAMP，诱导抗肿瘤免疫反应（即肿瘤免疫原性细胞死亡ICD）；DAMP和抗原被DC等APC识别，活化的NK细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞直接杀伤肿瘤细胞，DC等将抗原信息提呈给淋巴结等处T细胞激活适应性免疫；活化的T细胞经血液和淋巴系统进入肿瘤部位识别杀伤，杀伤的肿瘤细胞死亡后再次释放抗原和DAMP，即肿瘤免疫循环，不断反复使抗肿瘤应答不断放大 2-① 应答类型和强度差异大 肿瘤细胞起源和发生机制各异导致免疫原性强弱差别很大，诱导的抗肿瘤免疫应答类型和强度也有很大差异，肿瘤恶性程度因此高低不一 2-② 常不能有效清除肿瘤 尽管肿瘤细胞可表达肿瘤抗原及DAMP，但肿瘤患者产生的抗肿瘤免疫应答常不能有效清除肿瘤细胞 2-③ 受多因素影响 机体抗肿瘤免疫应答的产生及强度不仅取决于肿瘤的免疫原性，还受宿主免疫功能和其他因素影响 2-④ 固有免疫具有双向作用 突变细胞或转化细胞死亡后释放的DAMP激活NK细胞及巨噬细胞等，具有直接杀伤突变细胞的作用，是抗肿瘤的主力军之一；但肿瘤一旦形成，多种固有免疫细胞如巨噬细胞等又会被肿瘤驯化，成为促进肿瘤发生发展的重要推手 2-⑤ 适应性免疫中T细胞为主、抗体作用有限 特异性T细胞是抗肿瘤免疫应答最重要的效应细胞；抗体的抗肿瘤作用有限，甚至有阻碍肿瘤免疫应答的可能性并促进肿瘤生长，对肿瘤发生发展也具有双向作用
免疫效应细胞的抗肿瘤作用
效应细胞 类别/地位 杀伤或作用机制 关键细节与临床关联 CD8⁺CTL 适应性免疫；抗肿瘤免疫的主要效应细胞 ①穿孔素/颗粒酶途径直接裂解肿瘤细胞；②Fas/FasL途径和TNF/TNFR途径（死亡受体途径）诱导肿瘤细胞凋亡 凋亡或坏死的肿瘤细胞释放抗原，被DC摄取并通过MHCⅡ类途径和MHCⅠ类途径（交叉提呈）分别加工提呈给CD4⁺T细胞或CD8⁺T细胞，导致两类T细胞活化和增殖；T细胞的数量和功能是患者免疫功能及预后判断指标之一；基于肿瘤特异性T细胞的免疫细胞治疗产品包括TCR-T细胞、CAR-T细胞 CD4⁺Th细胞（Th1） 适应性免疫 不仅在CD8⁺CTL激活中起重要辅助作用，本身也产生细胞因子和趋化因子间接参与抗肿瘤免疫效应 CD4⁺Th1细胞产生的趋化因子能招募CTL和巨噬细胞等到肿瘤局部发挥效应；IFN-γ可激活巨噬细胞，增强其对肿瘤细胞的吞噬和杀伤作用；TNF-α能直接诱导肿瘤细胞凋亡并诱导肿瘤血管坏死；研发肿瘤免疫治疗产品时需考虑CD4⁺T细胞的作用 NK细胞 固有免疫；早期抗肿瘤的重要效应细胞，是抗肿瘤的第一道防线 在趋化因子作用下迁移至肿瘤局部；杀伤途径包括穿孔素/颗粒酶途径及死亡受体途径（Fas/FasL及TNF/TNFR途径） 肿瘤细胞表面MHCⅠ类分子缺失或降低，不能与NK细胞表面杀伤抑制受体（KIR）结合，不启动杀伤抑制信号；肿瘤细胞表面糖类配体可与NK细胞表面杀伤活化受体（KAR）结合，激活NK细胞发挥杀伤效应；基于NK细胞的免疫治疗已临床应用：将功能正常或经修饰的NK细胞（如CAR-NK细胞）过继回输 巨噬细胞 固有免疫；在肿瘤免疫中具有双向作用 抗肿瘤：作为专职性APC提呈肿瘤抗原诱导特异性抗肿瘤免疫应答；活化的巨噬细胞可非特异性吞噬，或通过ADCC、调理作用等杀伤肿瘤细胞，或分泌TNF、NO等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。促瘤：被肿瘤微环境某些因子驯化，成为具有M2型特征的肿瘤相关巨噬细胞（TAM），促进肿瘤发展 发挥抗肿瘤作用的为M1型巨噬细胞；与DC相比其抗原提呈能力很弱，且无证据表明其具有交叉提呈功能；靶向清除或抑制TAM的功能以解除肿瘤局部免疫抑制状态是肿瘤免疫治疗策略之一 γδT细胞、NKT细胞、粒细胞 固有免疫 具有直接杀伤肿瘤细胞的作用 与NK细胞、巨噬细胞共同构成固有免疫抗肿瘤效应细胞 效应细胞总体格局 — 适应性免疫效应细胞包括CD8⁺CTL、CD4⁺Th1细胞；固有免疫细胞包括NK细胞、巨噬细胞、γδT细胞、NKT细胞、粒细胞等均参与抗肿瘤作用 其中CTL和NK细胞的抗肿瘤效应最为关键
免疫效应分子的抗肿瘤作用（含抗体的双向作用）
效应分子 抗肿瘤作用机制 局限性与双向作用 抗体（抗肿瘤作用） ①激活补体经典途径溶解肿瘤细胞；②IgG可介导巨噬细胞、NK细胞发挥ADCC效应；③抗体的调理吞噬作用；④抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体，如封闭肿瘤细胞表面转铁蛋白受体，抑制肿瘤细胞生长 由于抗体独特的功能，各种以抗体为基础的肿瘤免疫疗法在临床得到广泛应用，部分抗体药物已成为临床一线治疗药物，产生巨大的社会和经济效益 抗体（促瘤/干扰作用） — 由于肿瘤抗原免疫原性较弱，肿瘤患者体内自然产生的抗体往往不能发挥有效抗肿瘤效应；相反，某些情况下患者体内自然产生的抗体反而会干扰特异性肿瘤细胞的杀伤作用；此外抗体还可使肿瘤细胞的黏附特性改变或丧失，从而促进肿瘤细胞转移。因此抗体在肿瘤免疫中具有双向作用 其他免疫效应分子 IFN、TNF等细胞因子、补体分子以及多种酶类也具有非特异性的抑制或杀伤肿瘤细胞的作用 基于这些免疫分子的抗肿瘤作用，通过基因工程制备的多种分子已作为药物应用于临床治疗，如各种细胞因子疗法等
"肿瘤免疫编辑"学说的三个阶段
阶段 名称 内涵 第一阶段 清除期（elimination phase） 发挥机体免疫监视功能清除突变细胞 第二阶段 平衡期（equilibrium phase） 免疫系统和肿瘤细胞的斗争处于势均力敌的态势；肿瘤细胞在此阶段通过不断改变、重塑（reshape）自身特点的过程称为肿瘤免疫编辑（cancer immunoediting） 第三阶段 逃逸期（escape phase） 肿瘤细胞具备了抵抗免疫系统清除的能力，并发展至具有临床表现的肿瘤免疫逃逸期
肿瘤免疫逃逸机制
类别 逃逸机制 具体说明 肿瘤细胞自身 1. 肿瘤细胞的抗原调变及抗原覆盖 肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小，免疫原性弱，无法诱发有效抗肿瘤免疫应答；在免疫压力下免疫原性强的肿瘤细胞易被清除，免疫原性弱者选择性增殖，随肿瘤进展免疫原性越来越弱；肿瘤细胞表达抗原减少或丢失从而逃避免疫识别和杀伤，即抗原调变（antigenic modulation）；肿瘤细胞表面抗原被某些因子如糖蛋白、抗体等封闭或覆盖，也可影响效应细胞对肿瘤的免疫识别与攻击 肿瘤细胞自身 2. 肿瘤细胞MHCⅠ类分子缺陷或表达低下 致使肿瘤细胞不能或弱提呈肿瘤抗原，无法被CTL有效识别和杀伤；提高肿瘤细胞被CTL识别的效率是研发T细胞相关疗法需考虑的重要科学问题 肿瘤细胞自身 3. 表达或分泌某些免疫分子抑制机体抗肿瘤免疫功能 肿瘤细胞可产生能促进其生长的表皮细胞生长因子，以及可抑制机体抗肿瘤免疫功能的PD-L1/PD-L2、TGF-β、IL-10、IDO等免疫抑制分子；这些分子聚集于肿瘤局部形成较强的免疫抑制区，抑制进入其中的免疫细胞功能，或招募可分泌免疫抑制因子的Treg等；阻断这些分子以纠正肿瘤微环境免疫抑制状态有助于肿瘤治疗 肿瘤细胞自身 4. 主动诱导抑制性免疫细胞的产生 肿瘤细胞可主动诱导荷瘤机体产生Treg、TAM、MDSC等抑制性免疫细胞，抑制机体抗肿瘤免疫应答；这些免疫细胞亚群已成为肿瘤治疗重要的靶细胞 肿瘤细胞自身 5. 肿瘤细胞的抗凋亡作用 肿瘤细胞可高表达多种抗凋亡分子如Bcl-2等，不表达或低表达Fas等凋亡诱导分子，从而抵抗杀伤细胞诱导的凋亡、逃避杀伤效应；甚至还可通过表达FasL诱导肿瘤特异性T细胞凋亡 肿瘤微环境 1. 功能缺陷的DC诱导产生肿瘤耐受性T细胞 肿瘤微环境内的DC因受免疫抑制分子的作用多为处于未成熟状态的耐受性DC，其表达的CD80、CD86等共刺激分子降低或缺失；肿瘤抗原被耐受性DC摄取和加工提呈后，不仅不能有效激活T细胞，还诱导T细胞对肿瘤抗原的耐受 肿瘤微环境 2. 通过抑制性免疫细胞、免疫抑制分子及代谢紊乱抑制免疫细胞功能 微环境内抑制性免疫细胞包括Treg、TAM和MDSC等，以及IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，对免疫细胞功能具有很强的抑制作用；其中Treg和MDSC不仅在肿瘤局部发挥作用，对机体全身性免疫功能也具有抑制作用；肿瘤微环境中的代谢紊乱如乳酸、乏氧微环境等也是导致免疫细胞功能抑制的重要因素 肿瘤微环境 3. 在肿瘤周围形成物理屏障阻止淋巴细胞浸润 肿瘤细胞可以分泌胶原蛋白等分子，在肿瘤周围形成一道比较严密的物理屏障，阻止淋巴细胞进入 宿主免疫功能 宿主免疫功能低下促进逃逸 宿主处于免疫功能低下状态时（如长期服用免疫抑制剂或HIV感染等），有助于肿瘤逃避宿主免疫系统的攻击；肿瘤细胞本身产生的免疫抑制因子及其诱导产生的抑制性免疫细胞也能导致宿主免疫功能低下或免疫抑制，从而在免疫应答诱导和效应等多个环节抑制机体抗肿瘤免疫应答；此外衰老人群免疫功能较低也与肿瘤高发密切相关 微环境组成 微环境成分构成 肿瘤发生微环境内包含各种能抑制和促进肿瘤细胞分化、增殖、转移的复杂成分，也包含能抑制和促进机体免疫细胞分化、功能和效应的复杂成分，如免疫效应细胞和免疫效应分子、各种抑制性免疫细胞（Treg、MDSC、TAM）及免疫抑制分子等；这些免疫激活和抑制性的细胞和分子部分来源于肿瘤细胞和肿瘤局部免疫细胞或基质细胞，或由机体其他部位趋化而来
肿瘤的免疫诊断
检测对象/方法 具体内容 临床意义 肿瘤抗原（最常用） AFP水平升高 对原发性肝细胞癌有诊断价值 肿瘤抗原 CEA升高 有助于诊断结直肠癌 肿瘤抗原 CA19-9检出 有助于胰腺癌的诊断 肿瘤抗原 PSA升高 有助于前列腺癌的诊断 细胞表面肿瘤标志物 采用特异性单抗通过免疫组织化学或流式细胞术等检测，愈来愈受到重视 对淋巴瘤和白血病细胞表面CD分子的检测，有助于淋巴瘤和白血病的诊断和组织分型，为其治疗提供有价值的线索 放射性核素标记单抗 将放射性核素如¹³¹I与特异性抗肿瘤单抗结合后，从静脉或腔内注入体内 可清晰显示和追踪肿瘤的形态和转移，已应用于肿瘤诊断 动态检测 对肿瘤抗原、抗肿瘤抗体或其他肿瘤标志物水平的动态检测和评估 有助于对肿瘤患者预后的判断 总体原理 通过生化和免疫学技术检测肿瘤抗原、抗肿瘤抗体或其他肿瘤标志物 有助于辅助对肿瘤患者的诊断及肿瘤状态的评估
肿瘤免疫治疗的分类、策略与常用疗法
大类 疗法/子类 原理 特点与代表 治疗定位 免疫治疗总体意义 通过激发和增强机体免疫功能，以达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的 主要清除少量或已播散的肿瘤细胞，对晚期负荷较大的实体肿瘤疗效有限；常作为辅助疗法与手术、放化疗等联合应用；先用常规疗法清扫大量肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存肿瘤细胞，可提高综合治疗效果并有助于防止复发和转移；单一免疫疗法常效果有限，不同免疫疗法联合应用是临床趋势；基于患者免疫状态及肿瘤特点的个体化治疗方案可实现更精准的个体化肿瘤免疫治疗 基本策略 — 解除患者的免疫抑制状态，增强其特异性或非特异性抗肿瘤免疫功能 根据机体抗肿瘤免疫效应机制，主要分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类 主动免疫治疗 特异性主动免疫治疗（肿瘤疫苗） 利用肿瘤的免疫原性，采用各种有效手段激活患者自身产生针对肿瘤的免疫应答 肿瘤疫苗可激发机体自身产生特异性抗肿瘤免疫应答 主动免疫治疗 非特异性主动免疫治疗 非特异性地增强宿主免疫功能、激活宿主抗肿瘤免疫应答 细胞因子疗法及免疫调节剂如卡介苗、短小棒状杆菌、酵母多糖、香菇多糖、OK432等，具有一定的抗肿瘤效果 被动免疫治疗 输注外源性免疫效应物质 给机体输注外源性免疫效应物质（包括抗体、免疫效应细胞等），由其在宿主体内发挥抗肿瘤作用 不依赖宿主本身的免疫功能状态，可比较快速地发挥治疗作用；有些方法输注的外源性免疫效应物质既可激发宿主抗肿瘤免疫应答，又可直接作用于肿瘤细胞 归类争议 免疫检查点治疗 通过抗体阻断免疫检查点分子的作用，以激活机体自身的免疫功能从而发挥抗肿瘤作用 归类存在争议，严格区分意义不大 常用疗法1 单克隆抗体或抗体样分子的被动免疫治疗 应用基因工程抗体治疗肿瘤 快速且理论上非常具有特异性，但不会形成长期免疫；例如用于乳腺癌治疗的靶向人类表皮生长因子受体-2（Her-2）的基因工程抗体，治疗B细胞淋巴瘤的靶向CD20的基因工程抗体；抗体偶联能够直接杀伤肿瘤细胞的物质（毒素、化疗药物、放射性核素等）可望取得更佳疗效；也已开发靶向不同抗原的双特异性抗体及具有抗体样抗原结合位点的抗体单链可变区片段（scFv）等用于肿瘤治疗 常用疗法2 过继免疫细胞治疗 将体外扩增和激活的免疫效应细胞过继回输入荷瘤宿主体内 效应细胞包括淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、肿瘤抗原特异性CTL、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞等，具有一定的抗肿瘤效果；最重要成果是将抗原特异性TCR导入患者T细胞制备的TCR工程T细胞（TCR-T）及嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞（CAR-T）疗法；CAR-T原理是将识别肿瘤细胞表面肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞的活化基序相结合，通过基因转染使T细胞对肿瘤细胞具备良好靶向性和更强杀伤活性；新研发的CAR含有共刺激分子胞内段，具备更好的T细胞活化作用；CAR-T在实体瘤治疗方面效果不佳，有待突破 常用疗法3 免疫检查点治疗 解除肿瘤患者的免疫抑制状态以治疗肿瘤，是肿瘤免疫治疗理论和应用方面的最大突破；免疫检查点分子是一类免疫抑制分子如CTLA-4和PD-1等，可调节免疫应答的强度和广度，从而避免正常组织细胞的损伤和破坏；其在肿瘤发生发展过程中是诱导肿瘤免疫耐受、导致肿瘤免疫逃逸的主要原因之一 通过靶向这些分子以调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫应答；针对CTLA-4和PD-1或其配体PD-L1研制的系列抗体在临床治疗肿瘤中取得一定效果，被认为是肿瘤免疫治疗的里程碑成果 常用疗法4 肿瘤疫苗 给荷瘤宿主注射具有免疫原性的肿瘤疫苗（瘤苗） 有助于诱导抗肿瘤免疫应答 其他疗法 溶瘤病毒、细胞因子及共刺激免疫激动剂等 — 在临床多有研究和应用
肿瘤疫苗（瘤苗）的种类
瘤苗类型 制备方式 原理/特点 灭活瘤苗 将肿瘤细胞经过X线照射制备 不具有肿瘤活性，可诱导抗肿瘤免疫应答 抗独特型抗体瘤苗 抗独特型抗体制备 有助于诱导抗肿瘤免疫应答 蛋白多肽瘤苗 采用化学合成或基因重组的方法制备肿瘤抗原多肽，或多肽与佐剂等的融合蛋白 属较受关注的瘤苗类型 基因修饰瘤苗 将某些细胞因子基因、共刺激分子基因、MHCⅠ类抗原分子基因等转入肿瘤细胞 制成免疫原性增强的瘤苗 DC瘤苗 用已知的肿瘤抗原或肿瘤细胞甚至肿瘤组织的裂解物（含有已知和未知的肿瘤抗原）预先在体外致敏患者的DC，然后将携带肿瘤抗原信息的DC瘤苗免疫荷瘤宿主 基于DC具有很强的抗原加工与提呈能力，可诱导有效的抗肿瘤免疫应答
关键里程碑 内容 FDA首个治疗性疫苗 2010年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个免疫细胞治疗性疫苗治疗前列腺癌 2011年诺贝尔奖 该治疗性疫苗的研发人、树突状细胞的发现者Steinman R. M.教授获得2011年诺贝尔生理学或医学奖 精准免疫治疗 应用现代生物学技术，提取或合成肿瘤抗原多肽或其mRNA，通过不同途径免疫患者，可实现对肿瘤患者的精准免疫治疗
对病原体所致肿瘤的预防
病原体 相关肿瘤 预防策略与效果 HBV（乙肝病毒） 原发性肝癌 HBV疫苗的免疫接种在降低乙型肝炎发生率的同时，也大大降低了肝癌的发生率 HCV（丙肝病毒） 原发性肝癌 制备相关病原体疫苗或探索新的干预方式，将可能降低这些肿瘤的发生率 HPV（人乳头瘤病毒） 宫颈癌 成功的范例是HPV疫苗应用于宫颈癌的预防；预防这些病毒感染是降低相关肿瘤发生的有效途径 EBV（EB病毒） 鼻咽癌（及B细胞淋巴瘤） 制备相关病原体疫苗或探索新的干预方式，将可能降低这些肿瘤的发生率 HTLV-1（人类T细胞白血病病毒1型） 成人T细胞白血病（ATL） 制备相关病原体疫苗或探索新的干预方式，将可能降低这些肿瘤的发生率
移植免疫
移植的基本概念与类型
类别 名称（英文） 定义与特点 基本概念 移植（transplantation） 应用正常细胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能的方法 基本概念 移植物（graft） 被移植的细胞、组织或器官 基本概念 供者（donor） 提供移植物的个体 基本概念 受者（recipient） 接受移植的个体 基本概念 移植排斥反应 移植物被受者接受后发挥相应生理功能；若受者对移植物接受较差，移植物通常发生炎症反应和坏死，称为移植排斥反应 基本概念 移植抗原（组织相容性抗原／组织相容性分子） 移植物中引起移植排斥反应的抗原，能决定组织器官移植后的相容性；移植抗原与受者免疫系统相似性越大，排斥反应越弱 移植类型 自体移植（autologous transplantation） 移植物取自受者自身；通常不发生排斥反应 移植类型 同系移植（syngeneic transplantation） 遗传基因完全相同或基本近似个体间的移植，如同卵双生子间移植或近交系动物间移植；一般不发生排斥反应 移植类型 同种异型移植（allogeneic transplantation） 移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体；一般均引起不同程度排斥反应，反应强度与供、受者间遗传背景差异呈正相关；是临床组织器官移植的主要类型，本章重点 移植类型 异种移植（xenogeneic transplantation, xenotransplantation） 不同种属个体间的移植；因异种动物间遗传背景差异甚大，移植后可发生严重排斥反应 历史里程碑 Medawar 1943 根据临床皮肤移植排斥反应特点开启移植免疫学研究；后利用近交系小鼠进行一系列皮肤移植实验 历史里程碑 Murray 1954 成功完成首例孪生同胞间肾移植 历史里程碑 Thomas 1956 施行首例同卵双生间骨髓移植，成功治疗白血病 历史里程碑 1990 年诺贝尔生理学或医学奖 Thomas 和 Murray 因对器官移植研究的贡献共获该奖
移植抗原（组织相容性抗原）分类
移植抗原类别 分子基础 在排斥反应中的作用 主要组织相容性抗原（MHC 抗原） 人类的 MHC 分子即人类白细胞抗原（HLA），具有极为复杂的多态性，是最重要的同种异型抗原 引起强烈排斥反应；人群中随机个体之间 MHC 分子通常不完全相同，MHC 抗原型别差异是发生急性移植排斥反应的主要原因；供受体配型中 HLA 相似性对减轻排斥反应极为重要 次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen，mH 抗原） 主要包括雄性动物所具有的 Y 染色体基因编码的产物及常染色体编码的产物 引起弱而缓慢的排斥反应 ABO 血型抗原 主要分布于红细胞表面，也表达于肝、肾等组织细胞和血管内皮细胞表面；血管内皮细胞表达的 ABO 血型抗原在排斥反应中作用重要 供、受者间 ABO 血型不合时，受者体内预存的 ABO 血型 IgM 抗体与供者移植物血管内皮细胞表面血型抗原结合，激活补体经典途径，引起血管内皮细胞损伤和血管内凝血，导致快速而强烈的免疫排斥反应 组织特异性抗原 特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的抗原，如血管内皮细胞的 MICA 抗原、皮肤抗原等 不同组织、器官表达的组织特异性抗原免疫原性存在明显差异，故同一对供受者间进行不同组织器官移植，各器官排斥反应程度不同 同种异型抗原总述 同一种属不同个体之间，组织相容性抗原不同等位基因表达的多态性产物形成同种异型抗原，包括主要组织相容性抗原、次要组织相容性抗原、ABO 血型抗原和组织特异性抗原等 供受者之间的差异决定排斥反应的强度
不同组织／器官移植排斥反应强度与 HLA 配型要求
项目 内容 同一对供受者间不同组织器官排斥反应强度（从强至弱） 皮肤 → 肾 → 心 → 胰 → 肝 决定因素 不同组织、器官所表达的组织特异性抗原的免疫原性存在明显差异 HLA 基因座位产物对排斥的影响 一般而言 HLA-DR 对移植排斥最为重要，其次为 HLA-B 和 HLA-A 临床常规检测 A、B、DR 基因座位上的 6 个基因 对 HLA 相配度要求高的移植 骨髓、造血干细胞移植及肾移植 特殊例外 肝脏因其特殊免疫微环境，可跨血型肝移植
移植排斥反应的免疫机制
免疫应答类型 机制要点 总述 同种异型细胞、组织或器官移植排斥反应主要是一种针对异体移植抗原（基本是 MHC 抗原）的适应性免疫应答，包括 T 细胞介导的细胞免疫和 B 细胞介导的体液免疫等 固有免疫：损伤与炎症放大 手术的多种损伤及细胞组织的应激产物导致移植物炎症、坏死；损伤相关分子模式诱导趋化因子等炎症介质产生，募集并活化中性粒细胞、巨噬细胞、DC 等固有免疫细胞，产生更多炎性细胞因子、脂类炎症介质及氧自由基，放大炎症反应 固有免疫：抗原提呈启动 DC 等 APC 摄取处理抗原，高表达共刺激分子 CD80/CD86，启动抗原提呈 固有免疫：NK 细胞 移植物的同种异型 MHCⅠ类分子无法结合受者 NK 细胞表面抑制性受体，受者 NK 细胞容易活化，损伤移植物 固有免疫：补体 再灌注损伤引发补体旁路途径活化而损伤移植物 适应性免疫：T 细胞介导的细胞免疫 同种反应性 T 细胞是参与同种异型移植排斥反应的关键效应细胞；T 细胞识别同种异型抗原后活化，多个 T 细胞亚群参与，介导器官或组织损伤 同种异型抗原诱导 T 细胞应答的特点 ①体内被激活的淋巴细胞克隆数极高，引发强烈免疫应答；②供受者双方的 APC（主要是 DC）和淋巴细胞都参与对同种异型抗原的应答 适应性免疫：B 细胞介导的体液免疫 供者特异性抗体（donor specific antibody，DSA）包括供者 MHC 抗原激发受者 B 细胞产生的抗体和体内预存抗体（针对 ABO 的血型抗体、多次输血或移植形成的抗体）；通过调理作用、ADCC、激活补体等损伤靶细胞，补体片段加重移植物局部炎症；抗同种异型抗原抗体在超急性排斥反应与急性排斥反应中发挥作用，以肾移植中最为常见
过路白细胞（passenger leukocyte）
项目 内容 定义 移植器官与受者血管接通后，存在于移植物血管内的供者免疫细胞（包括 DC、巨噬细胞和淋巴细胞）进入受者血液循环，并向受者外周淋巴器官迁移，上述供者来源的免疫细胞称过路白细胞 提呈作用 供者 DC 与巨噬细胞是参与同种抗原提呈和识别的重要 APC 受者 APC 的作用 受者来源 APC 也可进入移植物组织，通过摄取和提呈同种抗原而参与移植排斥反应 意义 实质脏器移植时尽可能清除移植物中过路白细胞，有助于减轻或防止急性排斥反应
直接识别与间接识别对比
比较项目 直接识别（direct recognition） 间接识别（indirect recognition） 定义 受者 T 细胞直接识别移植物中供者 APC 表面的抗原肽-同种异型 MHC 分子复合物 受者 T 细胞识别受者 APC 提呈的同种异型抗原肽-受者 MHC 分子复合物 识别细胞 受者 T 细胞（可识别供者提呈的 MHCⅠ类分子的 CD8⁺T 细胞，也可直接识别供者提呈的 MHCⅡ类分子的 CD4⁺T 细胞） 受者 T 细胞，主要通过受者 APC 的 MHCⅡ类分子途径提呈给受者 CD4⁺T 细胞诱导 Th 细胞形成；部分移植物 MHC 分子可被受者 APC 通过交叉抗原提呈活化 CD8⁺T 细胞 提呈细胞 移植物中的供者 APC（主要是供者 DC） 受者 APC（受者 DC 进入移植物摄取供者 MHC 分子后转运至受者外周淋巴组织） MHC 分子来源 供者同种异型 MHC 分子 同种异型抗原肽由受者 MHC 分子提呈；供者 MHC 分子是同种异型抗原的主要来源 分子机制 确切机制尚不清楚；比较公认的观点认为 TCR 交叉识别是直接识别的分子基础；TCR 识别 pMHC，结合界面由 TCR 互补决定区（CDR）、MHC 分子抗原结合槽的 α 螺旋及抗原肽共同组成；TCR 识别靶分子具有一定简并性与包容性，受者同种异型反应性 T 细胞既能识别"外源肽-受者 MHC 复合物"，也能识别结构相似的"供者自身肽-供者 MHC 分子复合物" 受者 APC 摄取加工后形成"供者 MHC 来源的抗原肽-受者 MHCⅡ类分子复合物"提呈给受者 CD4⁺T 细胞 胸腺选择基础 阳性选择中识别自身 MHC 的 T 细胞克隆存活，包括可识别同种异型 MHC 分子的克隆；阴性选择时自身胸腺中无同种异型 MHC 分子表达，识别同种异型 MHC 的 T 细胞克隆不被清除，发育为同种异型反应性 T 细胞输出至外周免疫器官 — 速度与强度 速度快（无需经历抗原摄取和加工），反应强度大；在急性移植排斥反应早期发挥重要作用 诱导免疫应答的强度较直接识别低，但可通过抗体、炎性因子及 CTL 等多种机制破坏移植物 同种反应性 T 细胞克隆频率 针对一般异源性抗原的 T 细胞克隆仅占总数的 1/100 000～1/10 000；具有同种抗原反应性的 T 细胞克隆约占 T 细胞库总数的 1%～10%；参与初次移植排斥的同种反应性 T 细胞中许多具有记忆细胞表型 间接识别的 T 细胞数目较直接识别的约低 100 倍 主要作用时相 急性排斥反应早期 急性排斥反应的中、晚期以及慢性排斥反应 其他 由于交叉识别，受者体内原本仅针对普通外来抗原的 T 细胞成为数目庞大的同种反应性 T 细胞并介导强烈移植排斥反应 供者与受者 MHC 分子间差异越大，免疫原性越强，同种异型免疫应答亦更强烈
同种反应性 T 细胞的活化与效应功能，及 B 细胞介导的体液免疫
环节 细胞／分子 效应与特点 活化信号 双信号刺激 受者 TCR 识别 APC 上的抗原肽-MHC 分子复合物传递第一信号；T 细胞共刺激分子受体与 APC 表面共刺激分子相互作用提供第二信号 主要共刺激分子对 CD28 和 CD80/CD86、CD40 和 CD40L、ICOS 和 ICOSL、4-1BB 和 4-1BBL、CD27 和 CD70 等 提供 T 细胞活化第二信号 细胞因子 IL-2 促进活化；在双信号刺激下同种反应性 T 细胞增殖、分化为效应性 CD4⁺T 细胞和 CD8⁺T 细胞 效应细胞 CD8⁺CTL 同种异型移植排斥反应的一类主要效应细胞；CD8⁺T 细胞活化、增殖并分化为效应性 CTL，通过穿孔素/颗粒酶途径、死亡受体途径及炎性因子释放，引起移植细胞的凋亡或死亡 效应细胞 CD4⁺Th1 细胞 分泌 IL-2、IFN-γ 和 TNF-α 等促炎细胞因子，募集单核/巨噬细胞等炎性细胞，促进局部组织产生炎性因子和趋化因子，同时促进 CTL 发挥杀伤作用 效应细胞 CD4⁺Th2 细胞 分泌 IL-4，促进 B 细胞转化为浆细胞，产生针对移植物抗原的抗体 效应细胞 CD4⁺Th17 细胞 分泌 IL-17，作用于局部肾小管上皮细胞产生炎性因子和趋化因子（如 IL-6、IL-8、MCP-1 等），同时募集中性粒细胞表达基质金属蛋白酶，介导炎性细胞浸润和组织破坏 调节细胞 Treg 细胞 产生 IL-10、吲哚胺 2,3-双加氧酶等免疫抑制分子，抑制 CTL、Th1 细胞及 Th17 细胞的作用 记忆细胞 记忆 T 细胞 记忆 T 细胞的持续存在，是移植排斥反应反复发生的重要原因 体液免疫 供者特异性抗体（DSA） 既有供者 MHC 抗原激发受者 B 细胞产生的抗体，也有体内预存抗体（针对 ABO 的血型抗体及多次输血或移植形成的抗体）；通过调理作用、ADCC、激活补体等损伤靶细胞，释放的补体片段造成移植物局部炎症反应加重 体液免疫作用时相 超急性排斥反应与急性排斥反应 抗同种异型抗原的抗体在超急性排斥反应与急性排斥反应中发挥作用，在肾移植中最为常见
HVGR 与 GVHR 对比及 GVHD 分型
比较项目 宿主抗移植物反应（host versus graft reaction，HVGR） 移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR） 定义 受者免疫系统对供者移植物产生的排斥反应 移植物中免疫细胞对受者组织器官产生的排斥反应 常见场合 见于一般器官移植 主要见于富含免疫细胞的组织或器官移植，如骨髓移植、造血干细胞移植（HSCT）、脾移植与胸腺移植 免疫学机制 受者免疫系统识别供者移植抗原（基本是 MHC 抗原）产生适应性免疫应答 存在于移植物中的（供者）淋巴细胞识别受者同种异型抗原（主要是 MHC 分子），产生针对受者抗原的免疫应答，形成对受者组织的排斥 共同点 HVGR 与 GVHR 都是免疫系统对非己抗原的免疫应答 同左 主要临床类型 超急性排斥反应、急性排斥反应、慢性排斥反应 移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD），是影响造血干细胞移植效果的首要因素
GVHD 分型 发生时间 病理与临床表现 机制要点 急性 GVHD（acute GVHD，aGVHD） 移植后数天或 2 个月内发生 病理上表现为皮肤、肝脏和肠道等多器官细胞凋亡、死亡和炎性细胞浸润；临床表现为皮疹、黄疸、腹泻等，严重者皮肤和肠黏膜剥落，常继发感染，导致患者死亡 主要是以细胞免疫为主的应答；除 T 细胞外，NK 细胞、DC、巨噬细胞和中性粒细胞也参与该过程 慢性 GVHD（chronic GVHD，cGVHD） 长期影响移植后患者生存质量 是一种最为严重的、也是长期影响移植后患者生存质量的并发症；生存超过移植后 100 天的患者中 20%～70% 发生慢性 GVHD 发病机制尚不清楚 GVHR 其他发生场合 — — 也可见于某些富含淋巴细胞的器官（如胸腺、小肠、脾和肝）移植以及免疫缺陷个体接受大量输血时
宿主抗移植物反应（HVGR）的三种临床类型
比较项目 超急性排斥反应（hyperacute rejection） 急性排斥反应（acute rejection） 慢性排斥反应（chronic rejection） 发生时间 移植器官与受者血管接通后数分钟至 24 小时内 一般术后数天至 2 周左右出现；80%～90% 发生于术后 1 个月内；3 个月后反应强度逐渐减弱，但 1 年内常反复发生 移植后数月，甚至数年；病程进展较缓慢，常呈隐匿性 常见人群 移植术前反复多次输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体 同种异型器官移植中最常见的排斥反应 — 主要机制 受者体内预存的抗供者组织抗原（供者 ABO 血型抗原、血小板抗原、HLA 抗原及血管内皮细胞抗原）的抗体介导的体液免疫反应；预存抗体随血流迅速进入移植物并与细胞表面相应抗原结合（特别是血管内皮细胞抗原及黏附于血管内皮细胞表面的 ABO 血型抗原），激活补体系统破坏移植物细胞；内皮细胞受损引起血管炎症并启动血管内凝血，局部血栓形成 主要由细胞免疫应答介导：早期供者 APC（尤其 DC）迁移至受者外周淋巴组织，同种反应性 T 细胞经直接识别活化；后期受者 APC 在移植物局部摄取同种异型抗原并迁移至外周淋巴组织，T 细胞经间接识别活化；Th1 细胞、Th17 细胞和 CTL 是主要效应细胞；抗同种异型抗原抗体和抗内皮细胞表面分子抗体通过 ADCC 和调理作用促进效应细胞杀伤和吞噬，并与抗原形成抗原-抗体复合物激活补体损害移植物血管 多种损伤效应的综合表现，涉及免疫学与非免疫学机制。免疫学机制：①特异性抗体结合移植物血管内皮细胞，导致 ADCC 及 CDC 效应，引发微血管内皮细胞损伤；②同种反应性 T 细胞（主要是 CD4⁺T 细胞）活化及 IFN-γ、IL-17 等细胞因子分泌，募集并活化炎性细胞，引发血管内皮细胞损伤；③反复急性炎症刺激、血管损伤及慢性迟发型超敏反应、血管壁炎性细胞浸润、巨噬细胞活化、平滑肌细胞生长因子及生长转化因子分泌，导致动脉血管内膜平滑肌细胞增生、成纤维细胞分化，最终血管壁增厚、动脉硬化、管腔狭窄或堵塞。非免疫学机制：原发病的进展及长期服药的毒副作用等 病理特点 局部中性粒细胞与血小板聚集，纤维蛋白沉积，血栓形成；最终导致移植器官发生不可逆性缺血、变性和坏死 组织、器官实质性细胞坏死，伴有淋巴细胞和巨噬细胞浸润 组织结构损伤，纤维增生和血管平滑肌细胞增生，导致移植器官功能进行性丧失 防治与转归 一旦启动就难以控制，免疫抑制药物治疗效果不佳；预防策略：确保供受者 ABO 血型相配；借助受者血清与供者淋巴细胞的交叉配型试验进行筛选；对曾反复多次输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的受者，在不同时期多次反复进行淋巴细胞交叉配型试验 随着免疫抑制剂的有效应用已得到较好控制；受者需检查血清免疫抑制剂浓度，抑制剂用量不足时术后仍会发生急性排斥反应 对免疫抑制疗法不敏感，是影响移植物长期存活的主要原因
移植排斥反应防治原则：供者选择、预处理与移植后监测
环节 检测／措施 要点 防治总策略 五大策略 供者与受者间组织配型尽可能相符以降低移植物组织抗原的免疫原性；移植物与受者的预处理；术后免疫监测；免疫抑制疗法抗排斥反应；诱导受者对移植物建立特异性免疫耐受 供者选择 红细胞血型抗原的检查 人红细胞 ABO 血型抗原与 Rh 血型抗原是重要的同种异型抗原；因受者体内存在针对天然血型抗原的抗体，供者血型抗原（特别是 ABO）必须与受者相同，或至少符合输血原则，必须严格执行；肝脏因特殊免疫微环境可跨血型肝移植 供者选择 受者血清中预存抗体的检测 取供者淋巴细胞和受者血清进行交叉细胞毒试验，检出受者血清中是否含有针对供者淋巴细胞的预存细胞毒抗体，以防止超急性排斥反应发生 供者选择 HLA 基因配型 HLA 型别匹配程度是决定供、受者间组织相容性的关键因素；HLA-DR 对移植排斥最为重要，其次为 HLA-B 和 HLA-A；临床常规检测 A、B、DR 基因座位上的 6 个基因；骨髓、造血干细胞移植及肾移植对 HLA 相配度要求高；中国造血干细胞捐献者资料库（中华骨髓库）已为十几万患者提供 HLA 配型检索服务 供者选择 HLA 交叉配型 因导致排斥反应的同种抗原不仅限于 HLA，故有必要进行交叉配型，对骨髓移植尤为重要；交叉配型指供者和受者淋巴细胞互为反应细胞，分别与经照射的受者和供者淋巴细胞进行单向混合淋巴细胞培养；任何一组反应过强，均提示供者选择不当 移植物预处理 清除过路白细胞 实质脏器移植时，尽可能清除移植物中过路白细胞，有助于减轻或防止急性排斥反应 移植物预处理 清除 T 细胞 同种骨髓移植中，为预防 GVHD，可预先清除骨髓移植物中的 T 细胞 受者预处理 免疫抑制诱导与去除预存抗体 主要使用针对 T 细胞的抗体（如兔抗人胸腺细胞抗体）对受者进行免疫抑制诱导，同时根据需要使用血浆置换术去除体内预存抗体 移植后监测 体液免疫的检测 主要指标是 DSA，包括血型抗体、HLA 抗体、供者组织细胞抗体以及血管内皮细胞抗体等；抗体的存在预示排斥反应发生的可能性 移植后监测 细胞免疫的检测 检测参与细胞免疫的主要细胞（CD4⁺T 细胞、CD8⁺T 细胞、Th1 细胞和 Th17 细胞等）的数量、功能和细胞因子水平；定期检测对急性排斥的早期发现以及与病毒感染的鉴别诊断具有重要价值 移植后监测 补体水平的检测 补体的含量及活性与急性排斥反应的发生密切相关；发生急性排斥反应时因补体消耗会出现补体含量下降；外周血补体水平与移植物活体 C4d 沉积水平是临床常用的补体检测指标
免疫抑制剂的应用
分类 药物 作用机制 T 细胞活化抑制剂——IL-2/IL-2 受体通路阻断剂 环孢素（cyclosporin A，CsA）、他克莫司（tacrolimus，FK506） 大环内酯类免疫抑制剂，通过抑制 T 细胞钙调磷酸酶，阻断 IL-2 基因转录合成 T 细胞活化抑制剂——IL-2/IL-2 受体通路阻断剂 西罗莫司（雷帕霉素） 阻断 IL-2 受体下游的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的活化 T 细胞活化抑制剂——IL-2/IL-2 受体通路阻断剂 阻断型抗 IL-2 受体（CD25）单抗 抑制 IL-2 受体 T 细胞活化抑制剂——共刺激信号阻断剂 CTLA-4-Ig 融合蛋白 利用 CTLA-4 比 CD28 更容易结合 CD80 的特点，与 CD28 竞争性结合 CD80，抑制共刺激信号的作用 T 细胞代谢抑制剂 吗替麦考酚酯等 肌苷单磷酸脱氢酶是淋巴细胞合成鸟嘌呤核苷酸过程的关键酶，该类药物抑制其作用，从而影响 T、B 淋巴细胞中鸟嘌呤核苷酸的合成及核酸合成 T 细胞代谢抑制剂 硫唑嘌呤（azathioprine） 直接拮抗嘌呤而发挥作用 T 细胞清除剂 抗 CD3 特异性抗体、抗 CD52 特异性抗体、兔抗人胸腺细胞抗体 均可结合 T 细胞，通过 ADCC、活化补体、调理吞噬等机制清除 T 细胞 抗炎药物 激素类药物，特别是糖皮质激素 具有强烈的抗炎作用，抑制炎症性细胞因子及代谢产物引发的炎症反应，同时抑制巨噬细胞及 T 细胞等多种免疫细胞活化，有效降低移植物炎症反应，减轻组织损伤 总体评价 长期使用免疫抑制剂的后果 长期免疫抑制剂的使用会造成整体免疫力下降，容易出现感染与肿瘤
免疫耐受的诱导
途径 方法 机制与要点 总述 诱导对同种异型移植物抗原持久稳定且无需药物的免疫耐受 与免疫抑制相比，移植物免疫耐受具有明显优势，然而机制十分复杂，现仅处于临床试验或动物实验阶段 中枢耐受 同种异基因造血干细胞嵌合体 先用大剂量全身放射线照射破坏受者造血系统和免疫系统，输注同种异型骨髓移植的供者造血干细胞，其形成的 T 细胞经历受者抗原的阴性选择，针对受者同种异型抗原的供者淋巴细胞克隆被清除，最终形成同种异基因造血干细胞嵌合体 中枢耐受 混合嵌合体 在持续应用免疫抑制剂的情况下，供者骨髓细胞移植入受者，功能低下的受者免疫系统不能完全"消灭"供者骨髓移植物，而供者骨髓移植物中少量供者 T 细胞也不能引起 GVHR，最终形成供、受者免疫细胞共存的混合嵌合状态 中枢耐受 应用供者抗原主动诱导移植耐受 通过向青少年受者胸腺内注射供者抗原或进行同种胸腺移植，使胸腺中的幼稚 T 细胞将供者抗原认为自身抗原，供者抗原反应性 T 细胞在阴性选择中被淘汰 外周耐受 阻断共刺激通路诱导同种反应性 T 细胞失能——CTLA-4/Ig 阻断 CD28/B7 共刺激通路 外周耐受 阻断共刺激通路诱导同种反应性 T 细胞失能——抗 CD40L 单抗 阻断 CD40L/CD40 共刺激通路 外周耐受 同种抗原特异性 Treg 可抑制 T 细胞介导的同种移植排斥反应，诱导移植物长期耐受；具有抑制同种反应性 CTL 的细胞毒作用，并下调 DC 表达共刺激分子和黏附分子，抑制同种反应性 T 细胞激活、增殖，并诱导其失能或凋亡 外周耐受 耐受性 DC 亚群 低表达共刺激分子和 MHCⅡ类分子，可分泌具有免疫抑制作用的细胞因子和效应分子 外周耐受 髓源性抑制细胞（MDSC） 可在体外扩增并通过多种途径抑制免疫功能，过继转输 MDSC 后能显著抑制同种异基因皮肤移植排斥反应 外周耐受 间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs） 一种存在于人体多种组织和器官间质中的成体干细胞，抑制 Th1 细胞、Th17 细胞、CTL、B 细胞、NK 细胞和 DC 的分化、增殖或功能，也可诱导 Treg 产生
第十八章 免疫学检测和诊断技术（课本补充）
一、基于抗原抗体反应的检测技术
经典免疫沉淀 / 凝集技术（课本补充）
技术 原理 应用 凝集反应 颗粒性抗原 + 相应抗体 → 肉眼可见凝集块；分直接法（血型鉴定）、间接法（抗原包被载体，如 类风湿因子、肥达反应 ）、抗球蛋白试验（Coombs，检测不完全抗体） ABO/Rh 血型、细菌鉴定、肥达反应（伤寒）、抗人球蛋白试验 沉淀反应 可溶性抗原 + 抗体 → 比例适当时形成肉眼可见沉淀物；单向/双向琼脂扩散、免疫电泳、免疫比浊 （散射/透射比浊为目前临床自动化主流） 定量检测 Ig、补体、CRP、RF、ASO 等 免疫标记技术 用酶、荧光素、放射性核素、胶体金、化学发光 标记抗体/抗原，灵敏度提高至 ng～pg 级 ELISA、化学发光免疫分析（CLIA）、荧光免疫、金标试纸条（早早孕/HIV 初筛）
常用免疫标记与细胞/分子检测方法一览
方法 原理 / 特点 典型应用 ELISA 酶标记第二抗体 + 底物显色；双抗体夹心法测抗原、间接法测抗体、竞争法测小分子 HBV 标志物、HIV 抗体、肿瘤标志物、激素 荧光免疫技术 荧光素（FITC/PE）标记，荧光显微镜或流式细胞仪读取 自身抗体（ANA）、CD 分子计数、淋巴细胞亚群 化学发光免疫分析（CLIA） 吖啶酯/鲁米诺发光，灵敏度高于酶免，全自动化 激素、肿瘤标志物、心肌标志物定量 免疫印迹（Western blot） SDS-PAGE 分离蛋白 → 转膜 → 抗体显色；确诊试验 HIV 抗体确认（蛋白印迹） 流式细胞术 荧光标记单抗 + 激光逐个分析细胞，可分选（FACS） 淋巴细胞亚群（T/B/NK）、白血病免疫分型、HLA-B27 免疫组库 / 单细胞测序 PCR 扩增 BCR/TCR CDR3、单细胞转录组，解析克隆多样性与细胞图谱（现代生物学技术） 淋巴瘤克隆性鉴定、免疫治疗应答监测、自身免疫病研究 免疫功能评价 固有：吞噬功能（NBT）、NK 活性（51 Cr 释放）、补体（CH50）；适应性：淋巴细胞增殖（3 H-TdR/MTT）、细胞毒性、皮肤试验（PPD、PHA） 免疫缺陷病、移植、自身免疫病评估
凝集 vs 沉淀 vs 标记 —— 一句话区分 凝集 = 颗粒性抗原 肉眼可见凝集；沉淀 = 可溶性抗原 形成沉淀线/浊度；标记 = 用示踪物放大信号 ，灵敏度最高，是临床定量检测的主流。
第十九章 疫苗与免疫预防（课本补充）
一、疫苗的种类与发展
三代疫苗的演进与比较（课本补充）
代次 代表 特点与优缺点 第一代 减毒活疫苗 （卡介苗 BCG、麻疹、脊髓灰质炎糖丸、水痘、麻腮风）；灭活疫苗 （乙脑灭活、狂犬病、百日咳、伤寒）减毒活疫苗：可繁殖、免疫持久、可诱导细胞免疫，但有回复突变风险（免疫缺陷者禁用）；灭活疫苗：安全、稳定，需多次加强，主要诱导体液免疫 第二代 亚单位疫苗、类毒素、结合疫苗 （荚膜多糖-蛋白载体，如 b 型流感嗜血杆菌疫苗）、基因工程重组蛋白疫苗 （乙肝表面抗原疫苗、HPV 衣壳蛋白疫苗） 只取有效免疫原组分，安全性高、无致病力回复突变；免疫原性弱，需佐剂 与加强 第三代 DNA 疫苗、mRNA 疫苗（新冠 BNT162b2/思微）、重组病毒载体疫苗（腺病毒载体）、SARS-CoV-2 重组蛋白疫苗 体内表达抗原 → 同时激活 MHCⅠ/Ⅱ 途径，兼得 CTL 与抗体应答；研发周期短，递送与安全性为主要考量
疫苗免疫效应的增强与应用
要点 内容 佐剂 非特异性增强免疫应答的物质：铝盐（明矾）、油乳剂（MF59）、TLR 激动剂（CpG、MPL）、脂质纳米颗粒 ；机制为延缓抗原释放、形成抗原库、诱导共刺激信号、促进 Th 偏向 接种方式 皮下/肌内（全身免疫）；黏膜免疫接种 （口服脊髓灰质炎、鼻喷流感）可在黏膜诱导 sIgA 基本要求 安全、有效（保护率与持久性）、实用（可及性、稳定性、成本）；群体免疫阈值 = 1 − 1/R0 （麻疹需 95%） 主动 vs 被动免疫 主动 ：疫苗接种，产生记忆、起效慢、持续久；被动 ：注射免疫球蛋白/抗毒素（如破伤风 TAT、狂犬病免疫球蛋白、丙种球蛋白），起效快、无记忆、维持短（2～3 周）国家免疫规划 乙肝疫苗（0-1-6 月程序）、卡介苗、脊灰、百白破、麻腮风、乙脑、流脑、甲肝、白破、A+C 群流脑等；新生儿 24 h 内接种乙肝疫苗 + 卡介苗
第二十章 免疫治疗（课本补充）
一、分子与细胞免疫治疗
免疫治疗的分类与代表（课本补充）
类别 机制与代表 抗原为基础 治疗性疫苗（HBV 治疗性疫苗、肿瘤树突状细胞疫苗）、抗原多肽致敏的 DC 疫苗（sipuleucel-T 用于前列腺癌） 抗体为基础 抗体制剂 ：抗 CD20 利妥昔单抗（B 细胞淋巴瘤、类风湿关节炎）、抗 TNF-α 英夫利西单抗（克罗恩病、RA）、抗 HER2 曲妥珠单抗（乳腺癌）；工程化抗体 ：嵌合抗原受体（CAR-T ，抗 CD19 治疗 B 细胞白血病/淋巴瘤）、双特异性抗体（blinatumomab，CD19×CD3）；免疫检查点抑制剂 ：抗 CTLA-4（伊匹木单抗） 、抗 PD-1/PD-L1 （帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）——解除 T 细胞"刹车"细胞因子为基础 补充型：IL-2（黑色素瘤/肾癌）、IFN-α（丙肝/毛细胞白血病）、G-CSF/EPO；拮抗型：可溶性受体/抗 CK 抗体（抗 IL-6 托珠单抗治 RA 与 CRS）、抗 TNF；组合策略（IL-2 与抗 IL-2 抗体） 细胞免疫治疗 治疗性细胞疫苗（肿瘤细胞疫苗、DC 疫苗）；过继细胞治疗（ACT） ：CIK、LAK、TIL 、TCR-T、CAR-T；干细胞移植 ：造血干细胞（白血病）、MSC（组织修复与免疫调节）
免疫调节剂与中医药免疫治疗
分类 代表与用途 免疫增强剂 微生物制剂（卡介苗、短小棒状杆菌、分枝杆菌 CpG ）、多糖（香菇多糖、黄芪多糖）、左旋咪唑、IL-2、IFN；用于肿瘤辅助、慢性感染、免疫缺陷 免疫抑制剂 糖皮质激素 （广谱抗炎/免疫抑制）、环孢素 A / 他克莫司（FK506） （抑制 IL-2 转录，抗排斥）、硫唑嘌呤、环磷酰胺 （抗代谢/烷化）、吗替麦考酚酯、来氟米特 、生物制剂（抗 CD25 巴利昔单抗、抗 CD52 阿仑单抗、融合蛋白 CTLA4-Ig 阿巴西普）中医药免疫治疗 扶正固本类（黄芪、人参多糖、枸杞多糖）上调免疫；清热解毒、活血化瘀类具抗炎与免疫调节作用；"扶正祛邪"总则与双向调节
免疫治疗的双刃剑 免疫检查点抑制剂可致免疫相关不良事件（irAE） ：肺炎、结肠炎、心肌炎、内分泌病（如垂体炎）；CAR-T 可致细胞因子释放综合征（CRS） 与 ICANS（神经毒性）——治疗前后需评估免疫功能并监测不良反应。
⚡ 速查与自测
为什么这一区最重要？ 认知科学的"检索效应"（Roediger & Karpicke, 2006）表明：主动把知识"取出来"比反复"看进去"的记忆保持率高一倍以上 。正确顺序是——先合上答案想 （生成效应），再点 选项，最后读 解析（解释性追问"为什么"）。题目按全章交错编排（interleaving），逼大脑在相似概念间切换辨识，这正是专家临床推理的思维方式。
📌 高频考点速查表
免疫学必背数字与"之最"
考点 答案 免疫球蛋白的基本结构 2 条重链 + 2 条轻链 ，由二硫键连接；轻链分 κ / λ 型；铰链区可被木瓜蛋白酶/胃蛋白酶水解Ig 类别划分依据 重链恒定区 ：IgG(γ)、IgM(μ)、IgA(α)、IgD(δ)、IgE(ε)分子量最大的 Ig IgM （五聚体，19S，激活补体能力最强，也是个体发育与初次应答中最早 出现的 Ig）血清含量最高的 Ig IgG （占血清 Ig 的 75%～80%，半衰期最长，唯一能通过胎盘 ）含量最低的 Ig IgE （介导 Ⅰ 型超敏反应，抗寄生虫）黏膜免疫的关键分子 分泌型 IgA（sIgA） ，二聚体 + 分泌片，经 pIgR 转运补体经典途径 C3 转化酶 C4b2a ；旁路途径为 C3bBb ；攻膜复合物 MAC = C5b6789 能激活初始 T 细胞的 APC 树突状细胞（DC） ——免疫应答的"启动者"T 细胞活化必需的双信号 ① TCR-CD3 识别 MHC-抗原肽；② CD28-B7 （CD80/CD86）共刺激；缺乏信号 2 → 克隆无能 Th1 / Th2 / Th17 标志性 CK Th1 = IFN-γ、IL-2；Th2 = IL-4、IL-5、IL-13；Th17 = IL-17、IL-22 Treg 标志 CD4+ CD25high Foxp3+ ，通过 IL-10 / TGF-β 抑制应答超敏反应四型速记 Ⅰ IgE +肥大细胞（速发）；Ⅱ IgG/IgM +补体/ADCC（细胞毒）；Ⅲ 免疫复合物 （Arthus、SLE 肾炎）；Ⅳ Th1/CTL 迟发型（结核菌素试验、接触性皮炎） 自身免疫病经典抗体 SLE：抗 dsDNA、抗 Sm、抗核抗体；RA：类风湿因子 （抗 IgG Fc）；干燥综合征：抗 SSA/SSB；桥本：抗 TPO/抗 Tg 原发性免疫缺陷经典例子 X 连锁无丙种球蛋白血症（Btk 缺陷，Bruton）；DiGeorge（胸腺发育不全）；CGD（NADPH 氧化酶）；选择性 IgA 缺乏 艾滋病诊断标志 CD4+ T 细胞计数 ↓ 、CD4/CD8 比值倒置；确诊靠 HIV 抗体确认（WB/免疫印迹） ；窗口期核心抗原 p24移植排斥三型 超急性（数分钟～24 h ，预存抗体+补体）→ 急性（数天～数月 ，T 细胞）→ 慢性（数月～数年 ，血管病变） 肿瘤免疫监视的核心 NK 细胞 （识别"MHC Ⅰ 缺失"的"丢失自我"）、CTL；肿瘤通过 PD-L1 上调等逃逸 → 免疫检查点抑制剂的意义常用佐剂 铝盐（明矾） 最常用；MF59、CpG（TLR9 激动剂）、MPL、脂质纳米颗粒
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1 分子量最大、激活补体能力最强、个体发育中最早出现的 Ig 是？ 第二章
A IgGB IgMC IgAD IgE
IgM 为五聚体（19S），分子最大，经典途径激活补体能力最强；胚胎期即合成，脐血 IgM 升高提示宫内感染；初次免疫应答中最先产生。
2 唯一能通过胎盘的 Ig 是？ 第二章
A IgGB IgMC 分泌型 IgAD IgD
IgG 经胎盘 FcRn（新生 Fc 受体）转运给胎儿，是新生儿被动免疫的主要来源；也是血清中含量最高（75%～80%）、半衰期最长的 Ig。
3 补体经典途径的 C3 转化酶是？ 第二章
A C3bBbB C4b2aC C5b6789D C4b2b
经典途径 C4b2a ；旁路途径 C3bBb；C5b6789 是攻膜复合物（MAC）。记忆画面：经典"四二"，旁路"三 B"。
4 唯一能活化初始（naïve）T 细胞、启动适应性免疫应答的 APC 是？ 第五章
A 巨噬细胞B B 细胞C 树突状细胞（DC）D 中性粒细胞
DC 是功能最强的专职 APC，表达高水平共刺激分子与 MHC，是免疫应答的"启动者"；MΦ 与 B 细胞主要提呈给已活化的 T 细胞。
5 病毒在宿主细胞内合成的蛋白（内源性抗原），经哪条途径被哪类 T 细胞识别？ 第五章
A MHC Ⅱ 途径 → CD4+ ThB MHC Ⅰ 途径 → CD8+ CTLC MHC Ⅱ 途径 → CD8+ CTLD 直接以天然形式被 TCR 识别
内源性抗原 → 蛋白酶体降解 → TAP 转运 → 内质网结合 MHC Ⅰ → CD8+ CTL 识别并杀伤感染细胞。TCR 只识别"肽-MHC 复合物"，不识别天然抗原。
6 T 细胞完全活化所需的"第二信号"（共刺激信号）是？ 第七章
A B7（CD80/CD86）与 CD28 结合B CD40 与 CD40L 结合C IL-2 与 IL-2R 结合D TCR 与 CD3 结合
信号① TCR-MHC-肽；信号② B7-CD28 ；信号③ CK（如 IL-2）决定分化方向。只有信号①而无共刺激 → 克隆无能/耐受 （这也是移植耐受策略的基础）。CD40-CD40L 是 B 细胞-辅助 T 细胞间的共刺激。
7 抗胞内菌（如结核分枝杆菌）免疫中起关键作用的 Th 亚群及其标志因子是？ 第十二章
A Th2 · IL-4B Th17 · IL-17C Th1 · IFN-γD Treg · IL-10
Th1-IFN-γ 轴活化巨噬细胞、促进肉芽肿形成，抗胞内菌/病毒；Th2 抗寄生虫；Th17 抗胞外菌/真菌；Treg 抑制（免疫耐受）。
8 介导免疫耐受、抑制免疫应答的调节性 T 细胞（Treg）标志性分子是？ 第十章
A CD4+ CD25low Foxp3- B CD4+ CD25high Foxp3+ C CD8+ Foxp3+ D CD4+ GATA-3+
CD4+ CD25high Foxp3+ （Treg 转录因子为 Foxp3 ）；GATA-3 是 Th2 的转录因子。Treg 通过 IL-10/TGF-β、消耗性机制等维持自身耐受，缺陷与自身免疫病相关。
9 初次免疫应答与再次免疫应答相比，再次应答的特点是？ 第九章
A 潜伏期长、IgM 为主、亲和力低B 潜伏期长、IgG 为主、亲和力高C 潜伏期短、IgG 为主、亲和力高、维持时间长D 潜伏期短、IgM 为主、亲和力低
再次应答依托记忆 B 细胞 ：潜伏期短（2~3 天）、以 IgG 为主、经生发中心亲和力成熟 亲和力高、量大、持久——这是"基础免疫+加强接种"的理论基础。
10 NK 细胞识别并杀伤肿瘤/病毒感染细胞而不损伤正常细胞的主要机制是？ 第六章
A TCR 识别肿瘤特异性抗原B 补体 MAC 直接裂解C 分泌 IFN-γ 激活巨噬细胞D "丢失自我"：MHC Ⅰ 下调使抑制性受体信号缺失
NK 的抑制性受体识别 MHC Ⅰ ：正常细胞 MHC Ⅰ 表达充分 → 抑制；肿瘤/病毒感染细胞下调 MHC Ⅰ → 激活信号（NKG2D 等）占优 → 杀伤。即 "丢失自我"（missing-self） ；此外还有 FcγRⅢ 介导的 ADCC。
11 Ⅰ 型超敏反应（速发型）的核心机制与效应介质是？ 第十三章
A Th1 细胞浸润 · 单核巨噬细胞 · 24~72 hB IgE 结合肥大细胞 FcεRⅠ，变应原桥联后脱颗粒释放组胺/PAFC IgG/IgM 结合细胞表面抗原激活补体D 免疫复合物沉积于肾小球激活补体
Ⅰ型：IgE + FcεRⅠ 桥联 → 肥大细胞脱颗粒 （组胺、PAF、LTs/PGD2），5 分钟~1 小时发病；A 是 Ⅳ型，C 是 Ⅱ型，D 是 Ⅲ型。过敏性休克抢救用肾上腺素 。
12 系统性红斑狼疮（SLE）最具诊断意义的自身抗体是？ 第十四章
A 抗 dsDNA 抗体 / 抗 Sm 抗体B 抗 SSA / SSB 抗体C 抗 TPO 抗体D 类风湿因子
抗 dsDNA （与病情活动相关）、抗 Sm （最特异）是 SLE 标志性抗体；ANA 是筛选试验。B 见干燥综合征，C 见桥本甲状腺炎，D 见类风湿关节炎。
13 HIV 主要侵犯的免疫细胞与辅助受体是？ 第十七章
A B 细胞 · CD19B CD8+ T 细胞 · CD8C CD4+ T 细胞 · CCR5/CXCR4D 巨噬细胞 · TLR4
HIV 经 gp120 结合 CD4 ，再经辅助受体 CCR5/CXCR4 进入并破坏 CD4+ T 细胞 → 细胞免疫崩溃 → 机会性感染/肿瘤。监测 CD4 计数与 CD4/CD8 比值是评估免疫状态的核心。
14 肿瘤免疫监视中，能在不依赖抗原致敏的情况下识别"MHC Ⅰ 缺失"肿瘤细胞的是？ 第十五章
A CD8+ CTLB NK 细胞C CD4+ Th1D 中性粒细胞
NK 细胞 是"丢失自我"识别的执行者——天然免疫监视的核心；CTL 需 MHC Ⅰ 提呈（肿瘤反而下调 MHC Ⅰ 逃避免疫编辑），NK 恰在此时补位。肿瘤还可通过上调 PD-L1、下调 MHC、分泌 TGF-β 等逃逸。
15 超急性移植排斥反应（数分钟~24 h）的主要机制是？ 第十六章
A 受者预存抗体（抗 ABO/抗 HLA）结合移植物血管内皮，补体激活致血栓B 受者 CD8+ T 细胞直接杀伤实质细胞C 移植物产生抗体攻击受者D 慢性血管内膜增生
超急性排斥为体液免疫 ：预存抗体+补体 → 内皮损伤、血栓、坏死（B 为急性细胞性排斥，D 为慢性排斥）。防治靠术前交叉配型与血型/HLA 匹配。
16 环孢素 A（CsA）和他克莫司（FK506）的主要免疫抑制机制是？ 第二十章
A 抑制 DNA 合成B 阻断 MHC 抗原提呈C 抑制钙调磷酸酶 → 阻断 IL-2 转录 → 抑制 T 细胞活化D 直接杀灭活化淋巴细胞
CsA/TAC 结合免疫亲素/亲环素 → 抑制钙调磷酸酶（PP2B） → NFAT 不能入核 → IL-2 转录↓ → T 细胞活化受阻。是器官移植抗排斥的基石药物（常联合激素+霉酚酸酯）。
17 下列属于第三代疫苗（核酸疫苗）的是？ 第十九章
A 卡介苗（BCG）B mRNA 疫苗 / DNA 疫苗 / 重组病毒载体疫苗C 乙肝重组蛋白疫苗D 百白破联合疫苗
第三代=核酸/载体疫苗：体内表达抗原，可同时启动 MHC Ⅰ/Ⅱ 途径 （CTL+抗体），研发周期短；A 为第一代减毒活，C 为第二代重组蛋白，D 为第一代组分/联合。
18 临床最常用的经典佐剂是？ 第十九章
A 铝盐（氢氧化铝/磷酸铝）B 脂多糖（LPS）C 卡介苗D 干扰素
铝盐 最常用（吸附抗原、延缓释放、诱导 Th2 偏向）；新型佐剂包括 CpG（TLR9 激动剂）、MPL（TLR4 激动剂）、MF59 油乳剂、LNP。LPS 致热原性强不作临床佐剂。
19 结核菌素试验（OT/PPD 皮试）阳性反映的是哪型超敏反应？ 第十三章
A Ⅰ 型（IgE 介导）B Ⅱ 型（细胞毒型）C Ⅲ 型（免疫复合物型）D Ⅳ 型（迟发型，Th1 介导）
PPD 皮试为Ⅳ型（迟发型）超敏反应 ：致敏 Th1 细胞在 48~72 h 聚集于皮内 → 硬结，阳性提示曾感染/接种卡介苗，也用于评估细胞免疫功能。
20 "免疫系统的三大功能"失衡时，最可能对应的疾病组合是？ 第一章
A 防御过强→自身免疫病；自稳过低→超敏反应；监视低下→感染B 防御过低→免疫缺陷病；自稳失调→自身免疫病；监视低下→肿瘤C 防御过低→超敏反应；自稳失调→肿瘤；监视低下→移植排斥D 防御过强→免疫缺陷病；自稳过低→肿瘤；监视低下→自身免疫病
三大功能：防御 （过低→免疫缺陷，过高→超敏）、自稳 （清除衰老损伤细胞，失调→自身免疫）、监视 （清除突变细胞，低下→肿瘤/持续病毒感染）。
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① 免疫系统的三大功能及其生理/病理表现
免疫防御 ——清除外来病原体；过低 → 免疫缺陷，过强 → 超敏反应 。免疫自稳 ——清除衰老/损伤细胞、维持自身耐受；失衡 → 自身免疫病 。免疫监视 ——清除突变细胞；低下 → 肿瘤、持续病毒感染。② MHC Ⅰ 与 MHC Ⅱ 提呈途径的比较
比较项 MHC Ⅰ 类途径 MHC Ⅱ 类途径 提呈细胞 几乎所有有核细胞 APC（DC、MΦ、B 细胞） 抗原来源 内源性（病毒/肿瘤蛋白） 外源性（吞噬、内吞） 处理部位 胞质蛋白酶体 → TAP 转运至内质网 内体/溶酶体（MⅡC 室） 伴随分子 β2 微球蛋白、钙网蛋白等 Ii 链（CLIP）、HLA-DM 识别的 T 细胞 CD8+ CTL CD4+ Th
③ 初次与再次免疫应答（抗体产生规律）
初次应答：潜伏期长（1～2 周）、IgM 为主 、亲和力低、总量少、维持短；IgG 为主 、亲和力高 （体细胞高频突变→亲和力成熟）、总量大、维持久。意义：疫苗的基础免疫 + 加强接种；临床 IgM↑ 提示近期感染、IgG↑ 提示既往感染/免疫。
④ NK 细胞为什么只杀肿瘤/病毒感染细胞？
抑制性受体识别 MHC Ⅰ 类分子 传递抑制信号——正常细胞 MHC Ⅰ 表达充分 → 抑制；肿瘤/病毒感染细胞丢失 MHC Ⅰ → 抑制信号缺失、激活信号（NKG2D 等）占优 → 杀伤。这就是"丢失自我"（missing-self）识别。NK 也可经 FcγRⅢ（CD16） 介导 ADCC 。
⑤ 移植排斥的三种临床类型与机制
超急性排斥 （数分钟～24 h）：受者体内预存抗体 （抗 ABO/抗 HLA）与移植物血管内皮结合 → 补体激活、血栓 → 移植物坏死。急性排斥 （数天～数月）：受者 T 细胞（CD8+ 为主，Th1 辅助）识别同种异型 MHC → 间质炎细胞浸润、实质细胞坏死。慢性排斥 （数月～数年）：抗体与 T 细胞共同介导血管内膜增厚、移植动脉粥样硬化、间质纤维化 ，是移植物失功主因。
⑥ B 细胞对 TD 抗原应答需要哪些信号？为什么 TI 抗原不需要 Th？
TD 抗原：BCR 识别（信号 1 ，Igα/Igβ ITAM）+ CD40-CD40L 共刺激（信号 2）+ Th2 细胞因子（IL-4/5/6）→ 活化、生发中心 中发生亲和力成熟与类别转换 → 浆细胞/记忆 B 细胞。重复表位 ，可直接交联 BCR + 补体受体（C3d-CD21 ）提供第二信号 → 主要产生 IgM ，无类别转换、无亲和力成熟、无记忆 。
⑦ 简述 Ⅰ 型超敏反应的发生机制与防治原则
致敏阶段 ：变应原 → 浆细胞产生 IgE → 与肥大细胞/嗜碱性粒细胞 FcεRⅠ 结合；激发 ：同一变原再次进入 → 桥联 FcεR → 脱颗粒释放组胺、激肽原酶 与新合成 LTs、PGD2、PAF ；效应 ：平滑肌收缩、血管扩张与通透性增加、腺体分泌 ↑ → 过敏性休克、哮喘、荨麻疹；防治 ：避免接触变应原、皮肤试验检出、脱敏/减敏疗法、抗组胺药、糖皮质激素、肾上腺素 抢救过敏性休克；单抗 奥马珠单抗 （抗 IgE）用于难治性哮喘。
⑧ 列举三个免疫抑制剂及其主要机制
环孢素 A / 他克莫司（FK506） ：阻断钙调磷酸酶 → 抑制 IL-2 转录 ，抑制 T 细胞活化；糖皮质激素 ：广谱抗炎、抑制 T/B 增殖与 CK 产生；硫唑嘌呤 / 霉酚酸酯 ：抑制嘌呤合成 → 阻断淋巴细胞增殖；CTLA4-Ig（阿巴西普） 阻断 CD28 共刺激，抗 IL-2R（CD25） 巴利昔单抗用于移植诱导。）